Chào mừng bạn đến với kênh thông tin Y khoa dành cho Cán Bộ Y Tế của Servier Việt Nam

Hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine kết hợp Chẹn Bêta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định: Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp

Alexander Nedoshivin . Parvoleta T. S. Petrova . Yuri Karpov

 

Người dịch: ThS. BS. Trần Đại Cường

Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Hội Tim châu Âu khuyến cáo thuốc chẹn bêta là điều trị đầu tay chống đau thắt ngực ở bệnh nhân hội chứng vành mạn nhằm giảm tần số tim và giảm triệu chứng tuy nhiên không có nhiều dữ liệu cho thấy sự vượt trội so với các thuốc chống đau thắt ngực khác. Hầu hết bệnh nhân đau thắt ngực cần các điều trị kết hợp để kiểm soát triệu chứng, trong đó thuốc hàng thứ hai được lựa chọn để kiểm soát các vấn đề tim mạch nổi trội ở bệnh nhân. Ivabradine – thuốc ức chế chọn lọc kênh If ở nút xoang cho thấy giúp giảm tần số tim và chống lại các triệu chứng đau thắt ngực và đã được chứng minh bởi các nghiên cứu cho thấy hiệu quả không thua kém chẹn bêta trong chống thiếu máu cục bộ cũng như kiểm soát đau thắt ngực.

Phương pháp: Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định vẫn còn triệu chứng dù đã được điều trị chẹn bêta. Từ khoá tìm kiếm trên PubMed, Thư viện Cochrane, ClinicalTrials.gov, Nền tảng đăng kí thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế thế giới (ICTRP) và Google Scholar đã xác định các nghiên cứu Ivabradine kết hợp chẹn bêta so với giả dược hoặc các thuốc chống đau thắt ngực đầu tay hoặc hàng thứ hai khác ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Không có giới hạn về thời gian cũng như ngôn ngữ được áp dụng. Kết quả được đánh giá sau 1 và 4 tháng điều trị, bao gồm thay đổi tần số tim, cơn đau thắt ngực, việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn, chất lượng sống và tính an toàn. Nguy cơ sai lệch được đánh giá dựa trên khuyến cáo của Cochrane.

Kết quả: Có 7 nghiên cứu có liên quan được ghi nhận (N=6821). Ivabradine kết hợp chẹn bêta giúp giảm rõ ràng tần số tim, triệu chứng đau thắt ngực và mức độ sử dụng nitrate tác dụng ngắn trong vòng 1 tháng sau khởi trị và tình trạng này kéo dài tiếp tục đến 4 tháng. Ngoài ra, Ivabradine kết hợp chẹn bêta được dung nạp tốt, hiếm ghi nhận nhịp tim chậm (0,1% tổng số bệnh nhân). Hạn chế của nghiên cứu này là trong phân tích chỉ có 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, điều này có thể dẫn đến sai lệch trong đánh giá kết quả.

Kết luận: Ivabradine có thể có giá trị khi được cá thể hoá điều trị đau thắt ngực sớm dùng kết hợp chẹn bêta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định kiểm soát không đầy đủ với chẹn bêta.

Từ khoá: Đau thắt ngực, chẹn bêta, tần số tim, Ivabradine

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim thiếu máu cục bộ là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên toàn thế giới [1]. Ước tính có khoảng 71 triệu người trên toàn thế giới bị ảnh hưởng bởi đau thắt ngực – một triệu chứng thường gặp của bệnh tim thiếu máu cục bộ vào năm 2017 [2]. Thật vậy, đau thắt ngực có thể gây các ảnh hưởng lớn hơn các bệnh tim mạch khác liên quan với bệnh tim thiếu máu cục bộ, chẳng hạn như suy tim hay nhồi máu cơ tim [2]. Tiên lượng của bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn sẽ xấu đi với sự hiện diện của các triệu chứng đau thắt ngực trong sinh hoạt hàng ngày (có hoặc không có thiếu máu cục bộ) bao gồm tăng nguy cơ tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim so với chỉ thiếu máu cục bộ [3].

Tần số tim là yếu tố điều chỉnh quan trọng nhu cầu oxy của tế bào cơ tim. Gia tăng tần số tim sẽ làm tăng số lượng chu chuyển tim và vì vậy liên quan đến hoạt động và chuyển hoá cơ tim [4]. Ngược lại, giảm tần số tim giảm nhu cầu oxy và duy trì khả năng sống của tế bào cơ tim cũng như kéo dài thời gian tưới máu vào thì tâm trường, cải thiện lưu lượng dự trữ mạch vành, kết quả là giúp gia tăng ngưỡng thiếu máu cục bộ [5]. Các đợt thiếu máu cục bộ cấp ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành mạn được khởi đầu bởi việc gia tăng tần số tim (thường lớn hơn 70 lần/phút) với nguy cơ tiến triển thiếu máu cục bộ liên quan đến tần số tim nền cũng như mức độ và thời gian tăng tần số tim [6, 7]. Tương tự, tần suất các đợt thiếu máu cục bộ cấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn liên quan đến tần số tim trung bình với nguy cơ thiếu máu cục bộ tăng gấp đôi ở bệnh nhân có tần số tim 80 lần/phút so với 70 lần/phút [8]. Do đó, việc giảm tần số tim được ghi nhận là mục tiêu quan trọng để kiểm soát đau thắt ngực [9] và đã được chứng minh giúp giảm các triệu chứng đau thắt ngực [5].

Trong khuyến cáo mới nhất của Hội Tim châu Âu, việc giảm tần số tim khi nghỉ đến 60 lần/phút là cần thiết để giảm thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực khi điều trị bệnh nhân hội chứng vành mạn [10]. Dù không có nhiều dữ liệu cho thấy chẹn bêta vượt trội hơn các thuốc chống đau thắt ngực khác, đây vẫn được khuyến cáo là điều trị đầu tay để giảm tần số tim và triệu chứng ở bệnh nhân hội chứng vành mạn [10]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân đau thắt ngực cần điều trị kết hợp để kiểm soát triệu chứng và Hội Tim châu Âu khuyến cáo lựa chọn thuốc hàng thứ hai và thứ ba dựa trên các vấn đề tim mạch nổi trội của bệnh nhân (ví dụ tần số tim cao hay thấp, huyết áp thấp, rối loạn chức năng thất) [10].

Ivabradine là thuốc ức chế chọn lọc kênh If ở nút xoang [9, 11, 12] và được khuyến cáo là điều trị bổ sung ở bệnh nhân đau thắt ngực có tăng tần số tim hoặc rối loạn chức năng thất trái [10]. Thuốc giúp giảm tần số tim cũng như nhu cầu oxy cơ tim trong khi tăng thời gian tưới máu và lưu lượng mạch vành, do đó giúp chống lại thiếu máu cục bộ và các triệu chứng đau thắt ngực [12]. Ivabradine đã được chứng minh không thua kém chẹn bêta về hiệu quả chống thiếu máu cục bộ và chống đau thắt ngực [13]. Kết hợp Ivabradine với chẹn bêta giúp giảm nhiều hơn nữa tần số tim, thiếu máu cục bộ cơ tim và các triệu chứng đau thắt ngực ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định [14, 15]. Một phân tích gộp trước đó dựa trên các dữ liệu thế giới thực chỉ ra rằng Ivabradine có hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân đau thắt ngực trong thực hành lâm sàng thường quy [16] tuy nhiên phân tích này bao gồm cả bệnh nhân điều trị ivabradine kèm hoặc không kèm chẹn bêta.

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định vẫn còn triệu chứng dù đã điều trị chẹn bêta.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này được tiến hành và báo cáo theo khuyến cáo PRISMA kết hợp với ScienceFiles LLC (Ekaterinburg, Nga). Tìm kiếm có hệ thống các y văn đã được công bố để xác định các nghiên cứu kết hợp Ivabradine và chẹn bêta so với giả dược hoặc các thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất (ví dụ chẹn bêta, chẹn kêng canxi) hoặc hàng thứ hai (ví dụ nitrate tác dụng dài, đơn trị ivabradine, nicorandil, trimetazidine, ranolazine). Việc sử dụng các thuốc chống đau thắt ngực khác (ví dụ statin, kháng kết tập tiểu cầu, thuốc hạ huyết áp và các can thiệp, phẫu thuật cho bệnh động mạch vành) được cho phép như là biện pháp điều trị đồng thời.

Bài báo này dựa trên các nghiên cứu đã được tiến hành trước đó và không chứa bất kì một nghiên cứu mới nào trên người cũng như động vật của bất kì tác giả nào.

Tiêu chuẩn tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Từ khoá tìm kiếm được thực hiện vào tháng 6 năm 2021 với các cơ sở dữ liệu: PubMed (https://www.nlm.nih.gov), Thư viện Cochrane (https://www.cochranelibrary.com/central), Viện Y khoa quốc gia ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Nền tảng đăng kí thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế thế giới (ICTRP) (https://www.who.int/ictrp/en/) và Google Scholar (https://scholar.google.ru/). Các tiêu chí tìm kiếm được mô tả trong bảng Phụ lục S1 trong Phụ lục điện tử.

Các nghiên cứu về bệnh nhân đau thắt ngực ổn định với tần số tim trên 70 lần/phút được đưa vào. Phân tích loại trừ các nghiên cứu về bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định, bất kì tình trạng bệnh đồng mắc không ổn định nghiêm trọng cần điều trị hoặc không phải nhịp xoang. Việc lựa chọn các nghiên cứu đã được hoàn thành một cách độc lập và đồng thời bởi E. Lantsova và I. Nikitina của Sciencefiles với các bất đồng được giải quyết thông qua thảo luận và đồng thuận hoặc nếu cần sẽ được đánh giá bởi một nghiên cứu viên thứ ba. Không có giới hạn về thời gian và ngôn ngữ được đề cập. Tiêu đề và tóm tắt của tất cả các tìm kiếm đã được xem xét để xác định đủ điều kiện truy xuất. Bản toàn văn của các báo cáo/công bố được truy xuất và sau đó được xem xét để xác định các nghiên cứu cuối cùng được đưa vào. Lý do loại trừ các nghiên cứu không đủ điều kiện đã được ghi nhận lại. Các công bố trùng lặp được xác định và loại trừ, nhiều báo cáo khác nhau của cùng một thử nghiệm lâm sàng cũng được đưa vào một báo cáo duy nhất.

Nguy cơ sai lệch được đánh giá bằng cách phân loại nguồn sai lệch cao, trung bình hoặc thấp dựa trên các khuyến cáo của Cochrane [18] và Công cụ đánh giá nguy cơ sai lệch trong các thử nghiệm lâm sàng can thiệp không ngẫu nhiên (ROBINSI) [19] và được tóm tắt lại. Một bản tìm kiếm bổ sung đã được thực hiện để xác định cách thức nghiên cứu đã công bố để kiểm tra sai lệch báo cáo chọn lọc

Trích xuất dữ liệu

Dữ liệu từ mỗi nghiên cứu liên quan được trích xuất thủ công vào Excel (Windows MSO 365, Microsoft Corporation, Redmond, WA, Hoa Kỳ). Dữ liệu được trích xuất độc lập bởi hai cá nhân, E. Lantsova và I. Nikitina với sự khác biệt được giải quyết bằng thảo luận và đồng thuận, hoặc được đánh giá bởi nghiên cứu viên thứ ba. Dữ liệu được trích xuất bao gồm các phương pháp nghiên cứu (ví dụ thời gian nghiên cứu, chi tiết về giai đoạn run-in, ngày công bố), người tham gia (ví dụ số phân tích, phân nhóm, đặc điểm nhân khẩu (tuổi, giới), đặc điểm lâm sàng (tiền căn biến cố tim mạch, bệnh đi kèm, phân độ suy tim)), các can thiệp và thuốc điều trị, kết cục thời điểm 1 và 4 tháng (ví dụ tần số tim, giảm tần số tim hơn 10 lần/phút hoặc 70 lần/phút hoặc ít hơn, cải thiện phân độ đau thắt ngực, số cơn đau thắt ngực mỗi tuần, số lượng nitrate tác dụng ngắn mỗi tuần, chất lượng sống, các tác dụng phụ, nhịp tim chậm), và các ghi chú (ví dụ tài trợ nghiên cứu, xung đột lợi ích).

Các kết cục được đánh giá

Kết cục hiệu quả chính của nghiên cứu là xác định sự khác biệt dựa trên tần số tim nền, số cơn đau thắt ngực hàng tuần và việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn hàng tuần sau 1 tháng sử dụng Ivabradine kết hợp chẹn bêta. Kết cục hiệu quả phụ là bao gồm các đánh giá trên thời điểm 4 tháng sau sử dụng Ivabradine kết hợp chẹn bêta cũng như sự thay đổi phân độ đau thắt ngực theo Hội Tim mạch Canada CCS so với mức ban đầu sau 4 tháng điều trị. Chất lượng sống cũng được đánh giá bằng Bảng câu hỏi EuroQoL-5D (EQ-5D) và/hoặc một chỉ số thang đo tương tự trực quan (VAS). Tính an toàn cũng được đánh giá bao gồm các tác dụng phụ như tần suất nhịp chậm.

Phân tích thống kê

Dữ liệu từ Bảng tính được chuyển sang STATA và phân tích dùng STATA 14 (StataCorp LLC, College Station, TX, Hoa Kỳ). Dữ liệu liên tục được trình bày dưới dạng trung bình, khoảng tin cậy 95%. Phân nhóm dữ liệu (tần suất biến cố) được mô tả bằng cách sử dụng tỉ số nguy cơ với khoảng tin cậy 95% cho nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn đối với nghiên cứu quan sát. Các biến định tính được đánh giá bằng cách sử dụng tần số và giá trị phần trăm với giá trị p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt trung bình Cohen được sử dụng để tính toán kích thước hiệu quả điều trị. Các đặc điểm và nguy cơ sai lệch cho mỗi nghiên cứu (kết quả không hiển thị) đã được xem xét khi cân nhắc hiệu quả điều trị. Kiểm định tính đồng nhất các nghiên cứu được đánh giá bằng cách sử dụng phép kiểm Chi bình phương (ngưỡng p < 0,10) và thống kê I² để định lượng sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu.

KẾT QUẢ

Các nghiên cứu được ghi nhận

Xác định các bài báo (N = 810) PubMed (n=111) Cochrane (n=35) CT.gov (n=0) ICTRP (n=0) Google Scholar (n=664)

Trong số 810 báo cáo được ghi nhận trong các tìm kiếm, 7 nghiên cứu với tổng 6821 bệnh nhân đáp ứng tất cả các tiêu chí và được đưa vào phân tích. Những lý do để loại trừ các nghiên cứu được mô tả trong Hình 1 và chi tiết các nghiên cứu được chọn thể hiện trong Bảng Phụ lục S2. Một trong các nghiên cứu được bao gồm là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có chứng [20] trong khi đó 6 nghiên cứu còn lại là các nghiên cứu không can thiệp (Bảng Phụ lục S2). Tất cả bảy nghiên cứu này có phân tích tần số tim [15, 20-25], 6 nghiên cứu có đánh giá các triệu chứng đau thắt ngực [15, 20-23, 25], 5 nghiên cứu có đánh giá việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn hàng tuần [15, 20, 22, 23, 25], 3 nghiên cứu đánh giá chất lượng sống [15, 20, 25], 6 nghiên cứu đánh giá sự thay đổi phân độ CCS [15, 20, 22-25] và 5 nghiên cứu được đánh giá tính an toàn [15, 20, 22, 23, 25].

Hình 1. Lưu đồ QUORUM. CT.gov ClinicalTrials.gov, ICTRP International Clinical Trials Registry Platform

 

Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu nhìn chung là khá tương đồng giữa các nghiên cứu, ngoại trừ một nghiên cứu chỉ có nam giới tham gia [24], trong khi đó số cơn đau thắt ngực hàng tuần và các thuốc điều trị đồng thời khá đa dạng giữa các nghiên cứu (Bảng 1). Nhìn chung, bệnh nhân có tần số tim trung bình 83 lần/phút, trung bình 2 cơn đau thắt ngực mỗi tuần và số lần sử dụng nitrate tác dụng ngắn là 1,8 lần/tuần. Phần lớn bệnh nhân (60-88%) bị tăng huyết áp và khoảng 1/3 bệnh nhân trong hầu hết các nghiên cứu mắc đái tháo đường. Phần lớn các nghiên cứu được đánh giá là nguy cơ sai lệch thấp (N=1) hoặc “có ít lo ngại” (N=4) (Hình 2, Hình Phụ lục S1)

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu

^a Trung vị (khoảng tứ phân vị 25 và 75)

 

 

Hình 2. Nguy cơ sai lệch trong các nghiên cứu thu nhận

Kết cục hiệu quả chính

Trong 7 nghiên cứu được phân tích, 5 nghiên cứu đã chứng minh giảm tần số tim sau 1 tháng điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn bêta [15, 20, 21, 23, 25]. Phân tích thống kê về hiệu quả tần số tim trong 5 nghiên cứu cho thấy giảm tần số tim ở tất cả nghiên cứu (Hình 3a) với mức giảm chung là 12,6 lần/phút ở bệnh nhân điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn bêta (p < 0,0001).

Hình 3. Giảm tần số tim ở thời điểm a 1 tháng (Tính không đồng nhất I² = 99,3%) và b 4 tháng (Tính không đồng nhất I² = 98,5%) sau khi kết hợp Ivabradine và chẹn bêta, ES: Effect size (Độ ảnh hưởng)

Trong 5 nghiên cứu có thể đánh giá [15, 20, 21, 23, 25], điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn bêta có liên quan đến giảm số lượng cơn đau thắt ngực trung bình mỗi tuần vào thời điểm 1 tháng (Hình 4a).

 

Hình 4. Tần suất cơn đau thắt ngực thời điểm a 1 tháng (chung, p < 0,0001 so với ban đầu) và b 4 tháng sau khi kết hợp Ivabradine và chẹn bêta, CI: khoảng tin cậy, ES: Độ ảnh hưởng

Tương tự, trong số 3 nghiên cứu có thể đánh giá, việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn trong tháng đầu tiên cũng giảm đáng kể so với ban đầu (Hình 5a) [15, 20, 25]. Đánh giá hiệu quả cho thấy việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn giảm chung 1,25 lần mỗi tuần (p < 0,0001).

Hình 5. Sử dụng nitrate tác dụng ngắn thời điểm a 1 tháng (chung, p < 0,0001 so với ban đầu) và b 4 tháng (Tính không đồng nhất I² = 97,9%) sau khi kết hợp Ivabradine và chẹn bêta, CI: khoảng tin cậy, ES: Độ ảnh hưởng

Kết cục hiệu quả phụ

Trong 6 nghiên cứu có thể đánh giá, tất cả cho thấy giảm tần số tim so với ban đầu kéo dài 4 tháng (Hình 3b) trong đó 4 nghiên cứu cho thấy giảm tần số tim sau 1 tháng điều trị và tiếp tục giảm sau 4 tháng [15, 20, 23, 25]. Tần số tim giảm trung bình chung sau 4 tháng là 18 lần/phút (p < 0,0001).

Tần suất các cơn đau thắt ngực hàng tuần giảm rõ rệt so với ban đầu lúc 4 tháng trong cả 5 nghiên cứu có thể đánh giá [15, 20, 22, 23, 25]. Bốn nghiên cứu cho thấy giảm số cơn đau thắt ngực hàng tuần sau 1 tháng và kéo dài đến 4 tháng [15, 20, 23, 25]. Phân tích cho thấy giảm 1,1 – 2,3 cơn đau thắt ngực mỗi tuần trong mỗi nghiên cứu và số giảm chung là 1,56 cơn/tuần sau 4 tháng điều trị (p < 0,0001) (Hình 4b).

Trong số 5 nghiên cứu có thể đánh giá, việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn mỗi tuần cũng giảm so với ban đầu lúc 4 tháng ở tất cả nghiên cứu [15, 20, 22, 23, 25] với ba nghiên cứu cho thấy giảm sử dụng nitrate mỗi tuần từ 1 tháng kéo dài đến 4 tháng [15, 20, 25]. Thống kê cho thấy mức giảm chung đối với việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn là 1,58 lần/tuần (p < 0,0001) (Hình 5b).

Sự kết hợp Ivabradine và chẹn bêta cũng liên quan đến cải thiện lâm sàng sau 4 tháng điều trị với bằng chứng là sự thay đổi phân độ CCS giữa các bệnh nhân. Có sự gia tăng tỉ lệ bệnh nhân CCS I được ghi nhận trong 6 nghiên cứu có thể đánh giá điều này [15, 20, 22 – 25] với tỉ lệ tăng bệnh nhân CCS I chung là 42% (Hình 6).

Tỉ lệ bệnh nhân %

tháng

Ban đầu

 

Hình 6. Tỉ lệ bệnh nhân đau thắt ngực phân độ CCS I sau 4 tháng điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn bêta.

Cải thiện chất lượng sống của được quan sát thấy ở nhóm kết hợp Ivabradine và chẹn bêta trong 3 nghiên cứu có thể đánh giá nhưng phân tích thông kê chính thức các dữ liệu này không thể tiến hành [15, 20, 25]. Trong nghiên cứu của Zarifis và cộng sự [25], điểm chỉ số EQ-5D trung bình cải thiện khi kết thúc nghiên cứu với tăng 0,3 điểm so với ban đầu (từ 0,6±0,3 đến 0,9±0,2) trong khi đó điểm VAS cải thiện khoảng 16 điểm (từ 62,8±16,3 đến 78,9±17,0). Tương tự, trong nghiên cứu của Werdan và cộng sự [15], điểm chỉ số EQ-5D cũng cải thiện từ 0,661±0,267 ban đầu lên 0,749±0,222 lúc 1 tháng và 0,827±0,196 lúc 4 tháng. Điểm VAS cải thiện từ 57,4 ±18,3 ban đầu lên 65,6±16,0 lúc 1 tháng và 72,7±15,4 lúc 4 tháng. Cuối cùng, trong nghiên cứu của Glezer và cộng sự [20], điểm VAS trung vị cải thiện từ 65 (48 – 78) lúc ban đầu đến 32 (18 – 47) lúc kết thúc điều trị.

Tính an toàn

Trong số 5 nghiên cứu có thể đánh giá, tần suất tác dụng phụ nhìn chung dao động từ 0,6% đến 9,4% tuỳ theo nghiên cứu (Bảng 2). Tác dụng phụ phổ biến nhất là nhịp tim chậm, được ghi nhận từ 0,04 đến 1,3% trong các nghiên cứu và thống kê chung cho toàn bộ là 0,1%. Các tác dụng phụ khác rất hiếm và được báo cáo không quá 1,8% bệnh nhân trong các nghiên cứu.

Bảng 2. Tính an toàn

BÀN LUẬN

Tổng quan có hệ thống này đã đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực kiểm soát không đầy đủ bằng chẹn bêta. Tổng quan này dựa phần lớn trên dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát, bao gồm các tình huống khác nhau trong thực hành lâm sàng đời thực. Việc thêm điều trị Ivabradine vào chẹn bêta giúp giảm kéo dài tần số tim, triệu chứng đau thắt ngực và việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn trong vòng 1 tháng sau khi khởi trị và tiếp tục cải thiện đến 4 tháng với cải thiện phân độ CCS sau 4 tháng. Ngoài ra, kết hợp Ivabradine và chẹn bêta được dung nạp tốt. Những dữ liệu này gợi ý rằng Ivabradine có thể đóng một vai trò có giá trị trong việc cá thể hoá điều trị chống đau thắt ngực sớm, đặc biệt khi được sử dụng kết hợp với thuốc chẹn bêta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính. Tối ưu hoá sớm điều trị chống đau thắt ngực sẽ đảm bảo kiểm soát tần số tim và triệu chứng nhanh hơn và hiệu quả hơn kèm với khả năng dung nạp được cải thiện.

Kết quả của phân tích này cũng phù hợp với các kết quả của hai phân tích gộp trước đó [16, 26]. Một phân tích gộp dựa trên 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với khoảng 2400 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có triệu chứng [26] và một phân tích gộp với dữ liệu từ 3 nghiên cứu quan sát với khoảng 8500 bệnh nhân đau thắt ngực có triệu chứng được điều trị với Ivabradine trong 3 – 4 tháng [16] đều cho thấy giảm tần suất cơn đau thắt ngực và mức độ sử dụng nitrate tác dụng ngắn với Ivabradine trên nhiều phân nhóm bệnh nhân đau thắt ngực gặp trong thực hành lâm sàng, điều này không phụ thuộc vào tuổi, bệnh đi kèm và việc sử dụng chẹn bêta.

Bất chấp những tiến bộ và phát triển của các biện pháp điều trị và kỹ thuật tái thông mạch máu trong những thập kỷ qua, việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực vẫn còn nhiều thách thức. Đau thắt ngực vẫn còn phổ biến ở những bệnh nhân cấp cứu với suy giảm chất lượng sống và những hậu quả kinh tế đối với bệnh nhân. Chẳng hạn trong nghiên cứu sổ bộ BRIDGE, hơn 50% bệnh nhân có đau thắt ngực mỗi tháng với tỉ lệ cao đau thắt ngực tương đương khi gắng sức [27]. Một điểm đáng lưu ý là tiền căn tái thông mạch máu không liên quan đến việc cải thiện triệu chứng, 40% bệnh nhân cho biết suy giảm chất lượng sống (tỉ lệ cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán gần đây) và 78% ghi nhận tác động tiêu cực đến công việc. Bệnh nhân trong nghiên cứu này cũng được điều trị với trung bình ít hơn 2 loại thuốc chống đau thắt ngực [27], điều này có thể giúp giải thích một phần việc kiểm soát không hiệu quả các triệu chứng đau thắt ngực trong nhóm này.

Trong nghiên cứu sổ bộ CLARIFY, hầu hết bệnh nhân đau thắt ngực có triệu chứng ban đầu đã được điều trị trung bình với hai loại thuốc chống đau thắt ngực, trong đó chủ yếu là nhóm thuốc hàng thứ nhất (ví dụ chẹn bêta và chẹn kênh canxi) và nitrate tác dụng dài [28]. Tuy nhiên 50% vẫn còn triệu chứng trong vòng 1 năm theo dõi dù đã được điều trị và áp dụng các biện pháp tái thông mạch máu (khi được đánh giá phù hợp bởi bác sĩ điều trị) [28]. Hơn thế nữa, trong nghiên cứu có đối chứng với giả dược ORBITA đánh giá tối ưu hoá điều trị chống đau thắt ngực 6 tuần và tái thông mạch vành, hơn 50% bệnh nhân vẫn còn triệu chứng mặc dù hơn 90% được điều trị kết hợp bộ ba với chẹn bêta, chẹn kênh canxi và nitrate tác dụng dài [29-31].

Khuyến cáo của Hội Tim châu Âu năm 2020 về Hội chứng mạch vành mạn xác nhận thiếu bằng chứng cho thấy hiệu quả vượt trội giữa các nhóm điều trị chống đau thắt ngực cũng như bằng chứng hạn chế về lợi ích của việc kết hợp các thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất, không có dữ liệu về việc sử dụng các thuốc này với nitrate tác dụng dài [10]. Hướng dẫn của Hội Tim châu Âu xác nhận rằng các điều trị chống đau thắt ngực cần được cá thể hoá cho mỗi bệnh nhân, tình trạng huyết động và sự hiện diện các bệnh đi kèm, khuyến cáo việc kết hợp sớm thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất và hàng thứ hai, như Ivabradine để nhanh chóng giảm triệu chứng đau thắt ngực trong 2 – 4 tuần nếu có thể [10]. Tối ưu hoá điều trị trong đau thắt ngực được định nghĩa bởi Hội Tim châu Âu là có thể đạt được hiệu quả điều trị với dung nạp tốt để đảm bảo khả năng tuân thủ điều trị lâu dài [10], trong trường hợp này là cho cuộc sống.

Các thuốc chống đau thắt ngực liên quan huyết động hàng thứ nhất có những hạn chế về việc đạt được liều cần thiết trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Trong nghiên cứu sổ bộ CLARIFY, hơn 33000 bệnh nhân bệnh mạch vành, 44% bệnh nhân có triệu chứng duy trì tần số tim khi nghỉ là 70 lần/phút hoặc cao hơn dù đa số (75%) đã điều trị chẹn bêta [32, 33]. Đáng chú ý là liều lượng chẹn bêta trong CLARIFY chỉ là 35 – 76% mức liều tối đa được khuyến cáo [32]. Đạt được liều chẹn bêta mục tiêu vẫn là một thách thức, ngay cả trong một nghiên cứu lâm sàng như ORBITA, 46% bệnh nhân không đạt được liều đích chẹn bêta trong 6 tuần tối ưu hoá điều trị chống đau thắt ngực [31]. Những hạn chế của việc tăng liều chẹn bêta để đạt được tần số tim mục tiêu đã được nhấn mạnh trong nghiên cứu CONTROL-2 [20]. Trong khi tăng liều để giảm tần số tim (từ 83,2±10,9 lần/phút xuống 63±8 lần/phút và tần số tim mục tiêu (55 – 60 lần/phút) đạt được ở khoảng 50% bệnh nhân, các tác dụng phụ trở nên nhiều hơn, phổ biến hơn đáng kể so với những bệnh nhân được điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn bêta (18,4% so với 9,4%, p < 0,001). Tỉ lệ hen, khó thở, tụt huyết áp và mệt mỏi cũng cao hơn đáng kể ở nhóm tăng liều chẹn bêta.

Một chiến lược điều trị sớm với kết hợp thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất và thứ hai (như Ivabradine) để đạt được kiểm soát tần số tim và triệu chứng đau thắt ngực nhanh hơn có vẻ là một tiếp cận thực tế hơn so với việc sử dụng thuốc hàng thứ nhất đơn trị, đặc biệt là trong thực hành lâm sàng thực tế. Trong tình huống này, bệnh nhân có thể có nhiều tình huống lâm sàng và bệnh lý đồng mắc khác nhau, điều này có thể hạn chế việc sử dụng và hiệu quả của chẹn bêta hoặc việc kết hợp chúng với nhóm chẹn kênh canxi hoặc nitrate tác dụng dài. Hơn thế nữa, trong khi Ivabradine có một cơ chế tác động chính khác biệt với chẹn bêta, chẹn bêta cũng có thể ảnh hưởng đến kênh If và điện thế động ở tế bào nút (bằng ức chế gián tiếp sự tạo thành cAMP) [34], từ đó cho tác động hiệp đồng, tăng hiệu quả trong điều trị. Ivabradine cũng có một dữ liệu lâm sàng tốt về tính an toàn, không ảnh hưởng đến huyết áp và không giống chẹn bêta, thuốc cho thấy tác dụng bảo tồn tình trạng giãn mạch vành khi gắng sức [35]. Ngoài ra, Ivabradine còn giúp tăng tưới máu cơ tim tốt hơn cho mỗi tần số tim giảm so với chẹn bêta và không có nguy cơ nhịp chậm vì tần số tim giảm tuỳ theo tần số tim bệnh nhân trước điều trị [37].

Có một số hạn chế trong nghiên cứu này. Đầu tiên, chỉ có hai thử nghiệm ngẫu nhiên được đưa vào phân tích. Ngoài ra, các thiết kế quan sát nhãn mở của các nghiên cứu đưa vào phân tích có thể gây ra sai lệch trong diễn giải kết quả. Nguy cơ của sai lệch này có thể giảm một phần do hiệu quả lâm sàng lớn của can thiệp đã được ghi nhận trong các nghiên cứu với cỡ mẫu tương đối lớn. Đánh giá của chúng tôi chủ yếu tập trung vào đời thực, các nghiên cứu nhãn mở tuy thiếu nhóm chứng giả dược – có thể cũng được coi là một hạn chế, tuy nhiên các nghiên cứu đời thực cũng đã chứng minh giá trị bên ngoài và cung cấp các thông tin bổ sung cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng – các nghiên cứu mà đối tượng bệnh nhân tham gia rất chọn lọc [38]. Dữ liệu từ đời thực ngày nay được xem là một trong những thông tin đủ mạnh để hỗ trợ việc ra quyết định và liên quan đến các xét duyệt [39]. Tần số tim trung bình ở bệnh nhân trong các nghiên cứu của phân tích này từ 80,6 đến 86,9 lần/phút, là đối tượng mà việc kết hợp chẹn bêta và Ivabradine được khuyến cáo theo Hướng dẫn của Hội Tim châu Âu [10]. Vì vậy, dữ liệu từ phân tích của chúng tôi có thể không được tổng quát hoá cho bệnh nhân mà tần số tim được kiểm soát tốt với chẹn bêta.

KẾT LUẬN

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này cho thấy kết hợp ivabradine và chẹn bêta có hiệu quả ngay từ tháng đầu tiên của điều trị cũng như dung nạp tốt trong thực hành lâm sàng đời thực ở bệnh nhân đau thắt ngực không kiểm soát đầy đủ với chẹn bêta, bao gồm những bệnh nhân có nhiều bệnh đồng mắc. Bên cạnh điều trị theo khuyến cáo, kết hợp Ivabradine và chẹn bêta có thể là một điều trị chống đau thắt ngực hiệu quả để tối ưu hoá kiểm soát triệu chứng ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính.

CÔNG BỐ

Tài trợ: Servier, Pháp đã tài trợ cho Tổng quan này và chi trả cho phí truy cập.

Viết, biên tập và các hỗ trợ khác: Trích xuất dữ liệu và phân tích thống kê được thực hiện bởi Elena Lantsova, Irina Nikitina và Alexander Akimov từ ScienceFiles, hỗ trợ bởi Yuriy Burtsev từ Servier, Nga. Hỗ trợ biên tập trong quá trình chuẩn bị và chỉnh sửa bài báo này bởi Andrea Bothwell và Kate Palmer, đại diện Springer Healthcare. Hỗ trợ này được tài trợ bởi Servier, Pháp

Quyền tác giả: Tất cả các tác giả có tên đều đáp ứng các tiêu chí về quyền tác giả của bài báo này theo ICMJE, chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn và chấp nhận công bố bài báo này.

Sự đóng góp: Tất cả các tác giả đều đã đóng góp vào thiết kế nghiên cứu và đánh giá kết quả. Phác thảo bản thảo được chuẩn bị bởi Parvoleta Petrova. Tất cả các tác giả đã nhận xét vào các phiên bản trước của bản thảo, đọc và phê duyệt tất cả các bản nháp.

Công khai thông tin: Alexander Nedoshivin là thành viên của EORP, tổng thư ký của Hội Tim mạch Nga và đã nhận được phí diễn giả từ Berlin Chemie AG, Menarini và Servier. Parvoleta Petrova là nhân viên của Servier. Yuri Karpov đã từng là chuyên gia cố vấn, điều phối viên nghiên cứu quốc gia và là diễn giả cho Servier cũng như từng là diễn giả cho AstraZeneca, Novartis, Stada, Zentiva, Novo Nordisk, Bayer, Berlin Chemie, Sanofi và Teva.

Y đức: Đây là bài báo dựa trên các nghiên cứu đã được thực hiện trước đây và không chứa bất kì nghiên cứu mới nào với sự tham gia của người hoặc động vật được thực hiện bởi bất kì tác giả nào.

Tính sẵn có của dữ liệu: Tất cả dữ liệu được tạo hoặc được phân tích trong nghiên cứu này được bao gồm trong các bài báo đã xuất bản và các phụ lục.

Truy cập mở: Bài báo này được cấp phép theo Creative Commons Attribution-Non-

Commercial 4.0 International License, cho phép sử dụng trong mọi hoạt động, chia sẻ phi thương mại, việc chuyển ngữ, phân phối, tái sử dụng trong bất kì phương tiện hoặc định dạng nào miễn là bạn cung cấp nguồn phù hợp đối với tác giả ban đầu, cung cấp liên kết đến Creative Commons licence và cho biết nếu có thay đổi. Hình ảnh và tài liệu bên thứ ba khác trong bài viết này được bao gồm trong giấy phép Creative Commons licence, trừ khi được chỉ định đến một nguồn khác. Nếu tài liệu không được bao gồm trong Creative Commons licence và mục đích sử dụng của bạn không được cho phép bởi quy định pháp luật, bạn cần phải xin phép trực tiếp từ chủ sở hữu bản quyền. Xem bản sao của giấy phép này tại http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. J Am Coll Cardiol. 2020;76:2982–3021.
2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392:1789–858.
3. Steg PG, Greenlaw N, Tendera M, et al. Prevalence of anginal symptoms and myocardial ischemia and their effect on clinical outcomes in outpatients with stable coronary artery disease: data from the international observational CLARIFY registry. JAMA Intern Med. 2014;174:1651–9.
4. Heusch G. Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents. Br J Pharmacol. 2008;153:1589–601.
5. Ferrari R, Fox K. Heart rate reduction in coronary artery disease and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2016;13:493–501.
6. Andrews TC, Fenton T, Toyosaki N, et al. Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to anti-ischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation. 1993;88: 92–100.
7. Kop WJ, Verdino RJ, Gottdiener JS, O’Leary ST, Bairey Merz CN, Krantz DS. Changes in heart rate and heart rate variability before ambulatory ischemic events(1). J Am Coll Cardiol. 2001;38:742–9.
8. Pratt CM, McMahon RP, Goldstein S, et al. Comparison of subgroups assigned to medical regimens used to suppress cardiac ischemia (the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot [ACIP] study). Am J Cardiol. 1996;77:1302–9.
9. Bertero E, Heusch G, Munzel T, Maack C. A pathophysiological compass to personalize antianginal drug treatment. Nat Rev Cardiol. 2021;18:838–52.
10. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41: 407–77.
11. DiFrancesco D. Cardiac pacemaker I(f) current and its inhibition by heart rate-reducing agents. Curr Med Res Opin. 2005;21:1115–22.
12. DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs. 2004;64:1757–65.
13. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529–36.
14. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540–8.
15. Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Hopfner F, Hack G, Muller-Werdan U. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol. 2012;101:365–73.
16. Werdan K, Perings S, Koster R, et al. Effectiveness of ivabradine treatment in different subpopulations with stable angina in clinical practice: a pooled analysis of observational studies. Cardiology. 2016;135:141–50.
17. Moher D, Shamseer L, Clarke M, et al. Preferred reporting items for systematic review and metaanalysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev. 2015;4:1.
18. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, et al. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 6.2. 2021. https://doi.org/10.1002/14651858.ED000142. Accessed 13 Apr 2022.
19. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016;355: i4919.
20. Glezer M, Vasyuk Y, Karpov Y. Efficacy of ivabradine in combination with beta-blockers versus uptitration of beta-blockers in patients with stable angina (CONTROL-2 study). Adv Ther.2018;35:341–52.
21. Kashtalap VV, Barbarash OL, Sedykh DY, Krivoshapova KE, Tsygankova DP, Tsygankova OV. Possibilities of combination of beta-blockers and ivabradine in patients with stable angina pectoris. Rational Pharmacother Cardiol. 2019;15:663–9.
22. Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradine in combination with betablocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol. 2010;99:665–72.
23. Perings S, Stockl G, Kelm M, RESPONSIfVE study investigators. Effectiveness and tolerability of ivabradine with or without concomitant beta-blocker therapy in patients with chronic stable angina in routine clinical practice. Adv Ther. 2016;33:1550–64.
24. Zaky H, Elzein H, Alsheikh-Ali AA, Al-Mulla A. Short-term effects of ivabradine in patients with chronic stable ischemic heart disease. Heart Views. 2013;14:53–5.
25. Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, Katsivas A, on behalf of the Investigators of the Prospective, Noninterventional Observational Study of the Antianginal Efficacy of Ivabradine During a Month Treatment of a Greek Population With Coronary Artery Disease. Treatment of stable angina pectoris with ivabradine in everyday practice: a pan-hellenic, prospective, noninterventional study. Clin Cardiol. 2015;38:725–32.
26. Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology. 2009;114:116–25.
27. Manolis AJ, Ambrosio G, Collins P, et al. Impact of stable angina on health status and quality of life perception of currently treated patients. The BRIDGE 2 survey. Eur J Intern Med. 2019;70:60–7.
28. Mesnier J, Ducrocq G, Danchin N, et al. International observational analysis of evolution and outcomes of chronic stable angina: the multinational CLARIFY study. Circulation. 2021;144:512–23.
29. Al-Lamee R, Howard JP, Shun-Shin MJ, et al. Fractional flow reserve and instantaneous wave-free ratio as predictors of the placebo-controlled response to percutaneous coronary intervention in stable single-vessel coronary artery disease. Circulation. 2018;138:1780–92.
30. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391:31–40.
31. Foley M, Rajkumar CA, Shun-Shin M, et al. Achieving optimal medical therapy: insights from the ORBITA trial. J Am Heart Assoc. 2021;10: e017381.
32. Tendera M, Fox K, Ferrari R, et al. Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in outpatients with stable CAD: findings from the international prospective CLARIFY registry. Int J Cardiol. 2014;176:119–24.
33. Steg PG, Ferrari R, Ford I, et al. Heart rate and use of beta-blockers in stable outpatients with coronary artery disease. PLoS ONE. 2012;7: e36284.
34. DiFrancesco D, Borer JS. The funny current: cellular basis for the control of heart rate. Drugs. 2007;67(Suppl 2):15–24.
35. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Coronary and hemodynamic effects of S16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659–66.
36. Tagliamonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and bisoprolol on doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate. Adv Ther. 2015;32:757–67.
37. Borer JS, Le Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther. 2008;15:461–73.
38. Kennedy-Martin T, Curtis S, Faries D, Robinson S, Johnston J. A literature review on the representativeness of randomized controlled trial samples and implications for the external validity of trial results. Trials. 2015;16:495.
39. Purpura CA, Garry EM, Honig N, Case A, Rassen JA. The role of real-world evidence in FDA-approved new drug and biologics license applications. Clin Pharmacol Ther. 2022;111:135–44.

SERV-TRI-06-09-2022