Zoubida Tazi Mezalek · Toni Feodor · Larisa Chernukha ·

Zhong Chen · Ana Rueda · Ignacio Escotto Sa´nchez · Alejandro Jose´ Gonza´lez Ochoa ·

Joanna Chirol · Vanessa Blanc-Guillemaud · Caroline Lohier-Durel ·

Jorge Hernando Ulloa

TÓM TẮT

 Giới thiệu: VEIN STEP được thực hiện để thu thập dữ liệu đa quốc gia về quản lý bệnh tĩnh mạch mạn tính (CVD) và đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị bảo tồn trong làm giảm các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh.

Mục tiêu nghiên cứu: Nghiên cứu VEIN STEP nhằm mục đích thu thập dữ liệu đa quốc gia về quản lý bệnh tĩnh mạch mạn tính (CVD) và đánh giá tính hiệu quả của các phương pháp điều trị bảo tồn (không phẫu thuật) trong việc cải thiện các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh CVD.

Phương pháp: Nghiên cứu quan sát, tiến cứu, đa quốc gia, dạng đoàn hệ theo thời gian với đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ngoại trú, tuổi trưởng thành, có các triệu chứng về rối loạn tĩnh mạch, được bác sĩ chuẩn đoán mắc CVD. Mục tiêu chính là đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị bảo tồn đối với các triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị cho bệnh nhân bằng cách sử dụng một loạt các biện pháp đo lường hiệu quả điều trị do bệnh nhân báo cáo: thang điểm 10-cm đánh giá dạng nhìn (Visual Analogue Scale – VAS) và thang điểm cảm nhận cải thiện tổng quát của bệnh nhân (Patient Global Impression of Change-PGIC) cho các triệu chứng cơ năng, thang điểm đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tĩnh mạch trên lâm sàng (VCSS) để bác sĩ đánh giá triệu chứng thực thể, và bảng câu hỏi bệnh lý tĩnh mạch mạn tính gồm 14 mục (CIVIQ-14) để đánh giá về chất lượng cuộc sống (Quality of Life – QoL). Bệnh nhân được chỉ định điều trị bảo tồn theo thực hành lâm sàng thường quy của bác sĩ. Các lần thăm khám diễn ra vào tuần thứ 2, tuần thứ 4 và 1 lần thăm khám không bắt buộc ở tuần thứ 8.

Kết quả: Bộ phân tích bao gồm 6084 đối tượng (78% nữ) từ 9 quốc gia với độ tuổi trung bình là 50,6 ± 13,8 tuổi và chỉ số BMI trung bình là 28,0 ± 4,9 kg/m2. Các phân độ CEAP phổ biến nhất là C1 (23,0%), C2 (31,6%) và C3 (30,7%). Điều trị bảo tồn bao gồm thuốc trợ tĩnh mạch đường uống (Venoactive drugs-VADs; 95,8% đối tượng tham gia nghiên cứu) bao gồm phân đoạn flavonoid vi hạt tinh chế (Micronized purified flavonoid fraction-MPFF 75,5%) và diosmin (18,8%), vớ áp lực tĩnh mạch (52,0%) và thuốc bôi (31,5%). Liệu pháp bảo tồn giúp cải thiện triệu chứng toàn diện ở 89% bệnh nhân sau 2 tuần và 96% sau 4 tuần. Tình trạng đau chân, nặng chân, chuột rút và cảm giác sưng chân được cải thiện lần lượt ở 82%, 71%, 45,5% và 46% bệnh nhân. Điều trị bảo tồn còn liên quan đến việc giảm mức độ triệu chứng chung được đánh giá theo thời gian ở bệnh nhân: – 2,37 ± 1,73 (P<0,001) và mức độ nặng của bệnh dựa theo đánh giá của bác sĩ – 1,83 ± 2,82 (P<0,001). Trong số các VAD, điều trị bảo tồn sử dụng MPFF cho thấy hiệu quả nhiều nhất trong việc giảm mức độ triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể. Sự cải thiện về CIVIQ-14 được quan sát thấy ở tất cả các phương pháp điều trị nhưng cải thiện nhiều nhất đối với điều trị sử dụng MPFF.

 Bàn luận: Trong nghiên cứu tiến cứu, đời thực này, điều trị bảo tồn, đặc biệt là MPFF, cho thấy hiệu quả có ý nghĩa trong việc cải thiện các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh, cũng như chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân mắc bệnh tĩnh mạch mạn tính.

Đăng ký nghiên cứu: Mã định danh trên ClinicTrials.gov NCT04574375.

Kết luận: Nghiên cứu nhấn mạnh rằng các phương pháp điều trị bảo tồn, đặc biệt là MPFF, có liên quan đến những cải thiện đáng kể các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh nhân mắc bệnh CVD cũng như chất lượng cuộc sống của họ.

 Từ khóa: bệnh lý tĩnh mạch mạn tính; điều trị bảo tồn; phân đoạn flavonoid vi hạt tinh chế; quan sát; chất lượng cuộc sống; thuốc trợ tĩnh mạch

GIỚI THIỆU

Bệnh lý tĩnh mạch mạn tính (CVD) là bệnh lý tiến triển với gánh nặng toàn cầu ngày càng tăng do sự già hóa dân số, gia tăng mức độ béo phì và lối sống ít vận động hơn [1]. Tỷ lệ hiện mắc được xác định khi thăm khám tại bác sĩ đa khoa (GP) dao động từ 52% ở Châu Á, 62% ở Tây Âu, 68% ở Châu Mỹ Latinh, đến 70% ở Đông Âu [2]. Mặc dù sinh lý bệnh CVD rất phức tạp và liên quan đến các yếu tố môi trường và di truyền [3], nguyên nhân thường gặp là do tăng áp lực tĩnh mạch, viêm và hở van tĩnh mạch [4–6]. Những cơ chế bệnh học này có khả năng tự gia tăng và liên quan đến tất cả các giai đoạn của bệnh lý tĩnh mạch mạn tính.

Các triệu chứng thực thể sẽ tiến triển dần với mức độ nặng khác nhau, từ giãn mao mạch đến loét tĩnh mạch [7]. Các triệu chứng đau chân, nặng chân, ngứa và rát có thể xuất hiện ngay từ đầu, trước khi bất kỳ triệu chứng thực thể nào trở nên rõ ràng [8, 9]. Tình trạng này tiến triển dần dần, với 5% bệnh nhân có các triệu chứng tiến triển hơn mỗi năm [10]. Chất lượng cuộc sống có thể bị ảnh hưởng, về cả thể chất và tâm lý, trong tất cả các giai đoạn của bệnh [11–13]. CVD cũng đặt gánh nặng lớn lên các hệ thống chăm sóc sức khỏe, chiếm tới 3% tổng ngân sách chăm sóc sức khỏe ở các nước phát triển [14–17].

Chẩn đoán CVD chủ yếu dựa vào lâm sàng. Đánh giá ban đầu bao gồm khai thác bệnh sử và khám thực thể kỹ lưỡng,với phân loại lâm sàng của bệnh theo tiêu chí giải phẫu, sinh lý bệnh (CEAP) [7]. Điều trị nhằm mục đích cải thiện cả chức năng tĩnh mạch cũng như các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh CVD. Song song đó, chất lượng cuộc sống (QoL) được xem là thước đo kết quả quan trọng vì nó tương quan chặt chẽ với mức độ nặng của bệnh và những cải thiện từ việc điều trị [18].

Bệnh nhân mắc bệnh lý tĩnh mạch mạn tính có nhu cầu chăm sóc sức khỏe lớn nhưng chưa được quan tâm đúng mức. Để đảm bảo thực hành và kết quả điều trị tối ưu, cần phải đánh giá các đặc điểm của CVD trên cỡ mẫu lớn của dân số thế giới nói chung và khảo sát cách quản lý điều trị trong thực hành lâm sàng thường quy. Các nghiên cứu quan sát có thể cung cấp thông tin về tính thiết thực của một phương pháp điều trị khi nó thực sự được sử dụng trong thực tế và có giá trị vô giá trong việc cung cấp thông tin về hiệu quả và sức khỏe liên quan đến chất lượng cuộc sống.

Nghiên cứu quan sát VEIN STEP được thực hiện để thu thập thông tin phổ rộng, đa quốc gia về quản lý bệnh CVD trong thực hành lâm sàng thường quy và hiệu quả của các phương pháp điều trị bảo tồn đối với các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh cũng như sức khỏe liên quan đến chất lượng cuộc sống. Những phát hiện từ nhánh nghiên cứu ở Ma-rốc được xuất bản vào năm 2021 [19]. Ấn phẩm hiện tại đang trình bày những phát hiện có được trong nghiên cứu VEIN STEP ở 9 quốc gia.

PHƯƠNG PHÁP

Từ tháng 6 năm 2020 đến tháng 3 năm 2022, các bác sĩ đa khoa, chuyên gia tĩnh mạch, bác sĩ da liễu và bác sĩ phẫu thuật tại các bệnh viện, phòng khám hoặc phòng khám tư nhân được yêu cầu tuyển chọn bất cứ khi nào bệnh nhân có thể đáp ứng bộ tiêu chí sau: độ tuổi ≥ 18 tuổi; được tư vấn điều trị triệu chứng bệnh CVD; chẩn đoán mắc bệnh CVD theo đánh giá của bác sĩ; và có sự đồng ý tham gia của bệnh nhân. Tiêu chí loại trừ bao gồm: điều trị bệnh CVD hiện tại bằng thuốc trợ tĩnh mạch đường uống hoặc vớ áp lực tĩnh mạch; bệnh động mạch chi dưới; sự hiện diện của bệnh lý mắc kèm hoặc điều trị ảnh hưởng tới tình trạng đau hoặc phù nề chi dưới; được chỉ định bất kỳ thủ thuật hoặc phẫu thuật trong thời điểm nghiên cứu; mang thai hoặc cho con bú. Các nghiên cứu viên vẫn tiếp tục quản lý và điều trị những bệnh nhân tham gia theo thực hành lâm sàng hằng ngày của họ, nhưng trước khi bắt đầu nghiên cứu, một bộ tài liệu đào tạo đầy đủ được cung cấp, nhấn mạnh nguyên tắc chẩn đoán chính liên quan đến phân độ CEAP. Chi phí điều trị thuộc trách nhiệm của bệnh nhân và ở những quốc gia mà điều trị không được bảo hiểm, bệnh nhân phải tự chi trả chi phí này.

Sử dụng kết hợp các báo cáo kết quả từ bệnh nhân và đánh giá của bác sĩ, mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá, hiệu quả của các phương pháp điều trị bảo tồn trong thực tế đối với các triệu chứng cơ năng của CVD [Thang điểm đánh giá dạng nhìn (VAS), Thang 4 điểm, Thang điểm cảm nhận cải thiện tổng quát của bệnh nhân (PGIC)] và các triệu chứng thực thể [Thang điểm đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tĩnh mạch trên lâm sàng (VCSS)]. Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng Bảng câu hỏi bệnh lý tĩnh mạch mạn tính gồm 14 mục (CIVIQ-14). Mục tiêu phụ bao gồm đánh giá sự hài lòng của bệnh nhân và bác sĩ đối với phương pháp điều trị được chỉ định cũng như xác định các đặc điểm và cách quản lý bệnh trong thực tế lâm sàng.

Tại thời điểm tuyển bệnh [Lần khám 0 (V0)], các đặc điểm nhân khẩu học, tiền sử bệnh, hành vi lối sống và các loại thuốc hiện tại có khả năng ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu đã được ghi lại. Sau khi khám lâm sàng thường quy chi dưới, bệnh nhân được phân loại lâm sàng CEAP [7]. Bệnh nhân được yêu cầu chỉ ra mức độ chung của các triệu chứng cũng như mức độ của từng triệu chứng (đau chân, nặng chân, chuột rút, cảm giác sưng chân) bằng cách sử dụng VAS 10-cm. Mức độ của các triệu chứng như dị cảm (đau do dây thần kinh), ngứa và cảm giác nóng rát được đánh giá bằng Thang 4 điểm. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được đánh giá bằng CIVIQ-14 [20]. 14 mục của bộ câu hỏi này bao gồm ba khía cạnh: đau (3 mục), thể chất (5 mục) và tâm lý (6 mục) và được tính điểm theo thang đo Likert từ 1 (không có triệu chứng, cảm giác hoặc khó chịu) đến 5 (mức độ hoặc tần suất cao nhất). Bảng câu hỏi đã được xác nhận về mặt tâm lý và ngôn ngữ, đồng thời đã được chứng minh là một công cụ đáng tin cậy và nhạy cảm để báo cáo chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân mắc CVD [20–22].

Sau khi khám bệnh nhân, các bác sĩ hoàn thành thang điểm VCSS [23, 24]. VCSS bao gồm 10 mô tả lâm sàng (đau, giãn tĩnh mạch, phù tĩnh mạch, sắc tố da, viêm, độ chai cứng, số lượng vết loét đang tiến triển, thời gian loét đang tiến triển, kích thước vết loét và sử dụng vớ áp lực tĩnh mạch), được phân loại theo mức độ nặng (Không = 0, Nhẹ = 1, Trung bình = 2, Nặng = 3) với tổng số điểm có thể là 30.

Ở V0, bệnh nhân có thể được chỉ định điều trị bảo tồn theo thực hành thường quy của bác sĩ. Việc này có thể bao gồm điều trị bằng thuốc hoặc không dùng thuốc, chẳng hạn như vớ áp lực tĩnh mạch, thuốc trợ tĩnh mạch đường uống, thuốc giảm đau, điều trị tại chỗ. Không bắt buộc bác sĩ cho lời khuyên về lối sống và phụ thuộc vào thực hành thường quy của bác sĩ.

Lần tái khám 1 (V1) diễn ra khoảng 2 tuần sau đó qua điện thoại. Sự cải thiện triệu chứng toàn diện được xác định bằng cách đặt câu hỏi cho bệnh nhân và hoàn thành bảng câu hỏi PGIC. PGIC là thang điểm 7, mô tả đánh giá của bệnh nhân về cảm nhận cải thiện tổng quát. Bệnh nhân đánh giá sự cải thiện của họ là ‘được cải thiện rất nhiều’, ‘được cải thiện nhiều’, ‘được cải thiện ở mức tối thiểu’, ‘không cải thiện’, ‘tệ hơn một chút’, ‘tệ hơn nhiều’ hoặc ‘tệ hơn rất nhiều’. Với mục đích của nghiên cứu này, ba mức độ ‘cải thiện’ và ba mức độ ‘tệ hơn’ được nhóm lại để kết quả có thể được trình bày dưới dạng ‘được cải thiện’, ‘không cải thiện’ hoặc ‘tệ hơn’. Bệnh nhân cũng được hỏi về triệu chứng nào đã được cải thiện ở giai đoạn V1 và thời gian cải thiện. Ngoài ra, bệnh nhân cũng được hỏi về việc tuân thủ điều trị.

Lần tái khám 2 (V2) diễn ra khoảng 4 tuần sau khi bệnh nhân tham gia nghiên cứu để đánh giá mức độ toàn diện và từng triệu chứng riêng lẻ (VAS hoặc thang 4 điểm), thang điểm cảm nhận cải thiện tổng quát của bệnh nhân (PGIC), thang điểm đánh giá chất lượng cuộc sống (CIVIQ-14) và thang điểm đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tĩnh mạch trên lâm sàng (VCSS). Sự hài lòng của bệnh nhân và bác sĩ với việc điều trị là tiêu chí phụ và được đánh giá ở lần tái khám V2 bằng cách sử dụng thang đo 5 mục (rất không hài lòng, không hài lòng, trung lập, hài lòng, rất hài lòng). Ngoài ra, lần tái khám 3 không bắt buộc (V3) qua điện thoại có thể được tiến hành khoảng 8 tuần sau khi bệnh nhân tham gia nghiên cứu để đánh giá PGIC.

Bệnh nhân được hỏi về việc tuân thủ điều trị, tư vấn lối sống, các tác dụng không mong muốn ở mỗi lần khám với bác sĩ. Bảng tóm tắt các đánh giá được thực hiện trong mỗi lần khám được thể hiện trong Bảng 1.

Bảng 1. Tóm tắt các đánh giá được thực hiện ở mỗi lần khám

a Tại V1, bệnh nhân sẽ được yêu cầu cho biết triệu chứng nào đã được cải thiện và thời gian cải thiện, nếu có.

b Tại V3, nghiên cứu viên sẽ ghi nhận việc điều trị và theo dõi nhưng không cung cấp chi tiết

c Tại V1: tuân thủ điều trị nhưng không cung cấp chi tiết

VEIN STEP là một nghiên cứu không can thiệp dựa theo Quy định Châu Âu EU Số.536/2014. Các bác sĩ được hướng dẫn tiếp tục quản lý và điều trị cho những bệnh nhân tham gia theo thực hành lâm sàng thường quy của họ. Không có đánh giá hoặc điều trị đặc biệt nào được chỉ định như một phần của nghiên cứu này, và do đó việc chăm sóc bệnh nhân không bị ảnh hưởng. Nghiên cứu được tiến hành theo các nguyên tắc của tuyên bố Helsinki. Tất cả các bệnh nhân đều cung cấp văn bản đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu đã được đăng ký (NCT04574375) và được phê duyệt bởi hội đồng đạo đức địa phương.

Phân tích thống kê

Các biến liên tục được mô tả bằng cách sử dụng số trung bình ± độ lệch chuẩn (SD), trung vị [khoảng tứ phân vị (IQR)] và khoảng tin cậy (CI) 95% được tính toán bằng phương pháp tiêu chuẩn (phân phối chuẩn tắc). Các biến phân loại được trình bày bằng số lượng và tỷ lệ phần trăm. Dữ liệu bị thiếu không được thay thế. Sự khác biệt trong nhóm được đánh giá bằng phép kiểm định t-test bắt cặp hoặc kiểm định dấu hạng Wilcoxon lần lượt cho các biến liên tục có phân phối chuẩn và lệch. McNemar’s test hoặc Cochran’s Q test được sử dụng cho các biến phân loại, tùy theo số lượng phương thức của biến.

Các tham số về hiệu quả của các phương pháp điều trị được sử dụng phổ biến nhất, MPFF và diosmin dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với vớ áp lực tĩnh mạch, được so sánh bằng cách sử dụng ANCOVA. Phương pháp Quade được sử dụng để chuyển đổi thứ hạng của biến phản hồi và hiệp phương sai (đường cơ sở). Mô hình này được điều chỉnh theo quốc gia, phân độ CEAP và các đặc điểm cơ bản với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm.

Ý nghĩa thống kê được giả định khi P<0,05 (2 mặt). Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện với phần mềm SAS phiên bản 9.4 trở lên.

KẾT QUẢ

Nhân khẩu học và đặc điểm bệnh nhân

Đặc điểm bác sĩ và bệnh nhân

Tổng cộng có 250 nghiên cứu viên (56,4% nữ) đã tham gia VEIN STEP với thời gian thực hành lâm sàng trung bình là 19,5 ± 10,8 năm. Phần lớn các nghiên cứu viên là bác sĩ đa khoa (68,3%), nhưng các chuyên khoa khác cũng tham gia bao gồm bác sĩ phẫu thuật mạch máu, bác sĩ da liễu, bác sĩ phẫu thuật tổng quát và chuyên gia nghiên cứu mạch máu, chuyên gia tĩnh mạch. Các nghiên cứu viên ghi danh 6236 đối tượng nghiên cứu. Bộ phân tích bao gồm 6084 (97,6%) đối tượng nghiên cứu có sẵn dữ liệu cho các biến số chính và có ít nhất một lần tái khám. Đối tượng nghiên cứu được tuyển chọn từ các quốc gia sau: Trung Quốc (n = 293); Ma-rốc (n = 3425); Rumani (n = 1000); Mexico (n = 794); Trung Mỹ (Honduras, Costa Rica, Panama, Cộng hòa Dominica) (n = 87); và Ukraina (n = 485).

Khám cận lâm sàng được thực hiện ở 5861 bệnh nhân tham gia (96,3%) và được kết hợp với các kỹ thuật chẩn đoán bổ sung ở 1166 bệnh nhân (19,2%) bao gồm: Doppler ở 883 bệnh nhân (75,7%); siêu âm duplex có 311 bệnh nhân (26,7%); và kỹ thuật khác ở 24 bệnh nhân (2,1%). Doppler được thực hiện thường xuyên nhất ở phân độ nặng (C5–C6) và siêu âm duplex chủ yếu được sử dụng ở giai đoạn đầu (C0–C1).

Tổng cộng có 5534 (91,0%) bệnh nhân tham gia ở lần thăm khám V1, 5863 (96,4%) tại V2 và 3434 (56,4%) tại lần thăm khám không bắt buộc ở tuần 8 (V3). 5324 đối tượng (87,5%)  được báo cáo tham gia khám V0–V2 và 3320 (54,6%) cho tham gia khám V0–V3. Quyết định thực hiện thủ thuật can thiệp là lý do bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu – tổng cộng có 12 bệnh nhân (0,2%): 2 bệnh nhân ở V1, 6 bệnh nhân ở V2 và 4 bệnh nhân ở V3. Phân độ CEAP của bệnh nhân thực hiện thủ thuật can thiệp nằm trong khoảng từ C1 đến C5. Không có dữ liệu nào được thu thập sau khi bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu hoặc sau khi kết thúc nghiên cứu.

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 50,6 ± 13,8 tuổi và BMI trung bình là 28,0± 4,9 kg/m2. Trong tổng dân số, tỷ lệ phụ nữ cao hơn nam giới (78% so với 22%), các đặc điểm cơ bản và nhân khẩu học của bệnh nhân theo nhóm CEAP được thể hiện trong Bảng 2.

Bảng 2. Nhân khẩu học và đặc điểm cơ bản của bệnh nhân theo phân độ CEAP và tổng thể

 

 

Trong số những phụ nữ trong nghiên cứu, hai phần ba (69,9%) là người sinh con nhiều lần và số lần sinh trung bình là 2,8 ± 1,7, với thời gian trung bình kể từ lần sinh con cuối cùng là 20,8 ± 13,7 năm; 17,1% dân số nữ đang dùng thuốc tránh thai và 1,8% liệu pháp thay thế estrogen.

Lối sống ít vận động được báo cáo ở 40,0% bệnh nhân, 28,6% cho biết nghề nghiệp của họ yêu cầu phải đứng hơn 5 giờ mỗi ngày và 15,8% ngồi hơn 5 giờ. 35,1% được báo cáo có tiền sử gia đình mắc CVD . Trong 27,1% bệnh nhân, các triệu chứng cơ năng hoặc hoặc triệu chứng thực thể đầu tiên của bệnh CVD đã xuất hiện trước tuổi 30. Tăng huyết áp gặp ở 20,2% bệnh nhân, bệnh đái tháo đường (loại 1 hoặc loại 2) gặp ở 13,3% và bệnh rối loạn tuyến giáp gặp ở 3,7%.Những người đang hút thuốc chiếm 11,7% dân số nghiên cứu và 82,6% chưa bao giờ hút thuốc.

Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân còn mắc các bệnh rối loạn tĩnh mạch khác bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (1,7%), hội chứng hậu huyết khối (0,7%) và hội chứng sung huyết vùng chậu (0,3%); bệnh trĩ được báo cáo bởi 15,9% bệnh nhân tham gia. Một phần tư (27,4%) đã từng được điều trị rối loạn tĩnh mạch ở chân trước đó: 82,9% được chỉ định thuốc uống (78,2% VAD, 34,2% thuốc giảm đau, 7,1% loại khác), 55,4% được chỉ định thuốc bôi và 29,9% được điều trị các biện pháp nén ép (27,5% băng gạc, 75,1% vớ). Tỷ lệ đã điều trị trước đó dao động từ 22,2% ở bệnh nhân C0 đến 66,3% ở bệnh nhân C6. Chỉ có 253 (4,2%) bệnh nhân trước đây đã trải qua thủ thuật/phẫu thuật bệnh lý tĩnh mạch.

Việc điều trị đồng thời các bệnh lý mắc kèm có thể ảnh hưởng đến chứng phù chân và được ghi nhận ở 336 bệnh nhân (5,5%), bao gồm sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc bổ sung hormone tuyến giáp. Tổng cộng có 662 (10,9%) bệnh nhân đang dùng thuốc giảm đau vì một lý do khác ngoài bệnh lý CVD của họ.

Phân loại lâm sàng CEAP, Triệu chứng cơ năng, Triệu chứng thực thể của CVD và Chất lượng cuộc sống.

 Các triệu chứng thực thể liên quan tới chân của CVD thường được ghi nhận bởi bệnh nhân. Giãn tĩnh mạch ở chân, tĩnh mạch lưới hoặc tĩnh mạch mạng nhện được báo cáo ở 76,0% bệnh nhân, giãn tĩnh mạch ở 69,1% bệnh nhân, phù nề ở 66,7% bệnh nhân, ban đỏ ở 16,4% bệnh nhân, rối loạn dinh dưỡng ở 15,2% bệnh nhân và loét chân ở 3,9% bệnh nhân.

Hầu hết bệnh nhân được phân loại là C2 (giãn tĩnh mạch) hoặc C3 (phù nề) với số lượng nam và nữ gần bằng nhau (Hình 1). Tỷ lệ phụ nữ cao hơn nam giới ở phân độ C1 (giãn mao mạch hoặc lưới tĩnh mạch), trong khi nam giới nhiều hơn phụ nữ ở phân độ C4a (sắc tố hoặc bệnh chàm). Các phân độ CEAP cao hơn ít gặp hơn nhưng lại ảnh hưởng số lượng nam giới nhiều hơn nữ giới.

Hình 1. Phân độ CEAP theo giới tính

Các triệu chứng CVD phổ biến ở tất cả các phân độ CEAP, bao gồm cả C0. Ở V0, tỷ lệ chung bệnh nhân bị đau, nặng chân, chuột rút và cảm giác sưng chân lần lượt là 94,4%, 93,8%, 83,6% và 87,3%. Các triệu chứng khác thường được báo cáo bao gồm dị cảm (65,5%), cảm giác nóng rát (63,2%) và ngứa (55,2%). Số lượng triệu chứng trung bình xuyên suốt các phân độ CEAP là 5,4 ± 1,7 và tăng dần theo từng phân độ CEAP kế tiếp. Mức độ triệu chứng toàn diện xuyên suốt các phân độ CEAP được đánh giá bằng VAS 10-cm là 5,17 ± 2,24, nhưng tăng dựa trên cường độ giữa các phân độ, từ 4,47 ± 2,94 (C0) lên 7,26 ± 2,13 (C6). Mức độ đau trung bình được đánh giá trên VAS là 4,83 ± 2,30; bệnh nhân ở phân độ CEAP cao hơn có mức độ đau lớn hơn.

Xuyên suốt các phân độ CEAP, các triệu chứng có nhiều khả năng xuất hiện nhiều hơn sau khi đứng lâu hoặc vào cuối ngày (lần lượt là 29,5% và 33,2%). Ở phân độ C4b trở lên, khoảng 1/3 số bệnh nhân luôn xuất hiện triệu chứng ở tất cả các thời điểm trong ngày.

Trung bình điểm chung của CIVIQ-14 lúc tuyển bệnh là 32,9 ± 20,3. Chất lượng cuộc sống khác nhau giữa các phân độ CEAP, có tác động vừa phải ở những bệnh nhân được phân độ từ C0 đến C3 (điểm trung bình chung dao động từ 23,5 đến 36,0) và tác động lớn từ C4b đến C6 (điểm trung bình chung dao động từ 51,4 đến 56,3).

Tư vấn về lối sống và phương pháp điều trị bảo tồn được chỉ định tại thời điểm Tuyển bệnh

 Tại V0, 95,2% bệnh nhân được nhận lời khuyên về lối sống. Việc này bao gồm các khuyến cáo nên tập thể dục thường xuyên và giảm cân nếu cần thiết, tránh đứng hoặc ngồi lâu trong thời gian dài, mang giày dép thoải mái, cải thiện sự lưu thông của tĩnh mạch bằng cách nâng cao chân, cử động chân thường xuyên và xoa bóp cũng như tầm quan trọng của việc vệ sinh da.

Gần như tất cả các bệnh nhân được chỉ định ít nhất một phương pháp điều trị bảo tồn cho CVD ở thời điểm tuyển bệnh V0. Thuốc trợ tĩnh mạch đường uống (oral VAD) là phổ biến nhất, được chỉ định cho 95,8% bệnh nhân, dưới dạng đơn trị liệu (25,5% bệnh nhân) hoặc kết hợp (Hình 2).

Hình 2. Tỷ lệ bệnh nhân theo điều trị được chỉ định ở thời điểm tuyển bệnh V0 những bệnh nhân dùng ít nhất một điều trị được chỉ định ở V0

Trong số các VAD, MPFF là thuốc được kê toa rộng rãi nhất [75,5% trong 20,6% đơn trị liệu (n = 1235 bệnh nhân)]; các VAD khác bao gồm diosmin (18,8%), chiết xuất ruscus (0,9%), proanthocyanidin (0,6%) và sulodexide (0,4%). Các phương pháp điều trị bảo tồn khác là: vớ áp lực tĩnh mạch (52%), điều trị tại chỗ (31,5%) và giảm đau (34,4%), rất hiếm khi được chỉ định đơn trị liệu. Phương pháp điều trị bảo tồn khác nhau tùy theo phân độ CEAP. Trong số các bệnh nhân C0–C3, thuốc được kê toa phổ biến nhất là VAD có hoặc không có vớ áp lực tĩnh mạch. VAD đơn trị liệu được chỉ định ở 47,6% bệnh nhân C1 và 9,8% bệnh nhân C4b–C6.

Ở các phân độ CEAP cao hơn, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định từ ba phương pháp điều trị bảo tồn trở lên tăng lên bao gồm các phương pháp điều trị tại chỗ bên cạnh VAD và vớ áp lực tĩnh mạch (Hình 3).

Hình 3. Tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm điều trị và mức độ CEAP tại thời điểm V0 những bệnh nhân dùng ít nhất một điều trị được chỉ định tại V0

Hiệu quả điều trị

Báo cáo kết quả từ bệnh nhân: Sự tiến triển theo thời gian

Cải thiện triệu chứng cơ năng được đánh giá bằng cảm nhận sự cải thiện triệu chứng chung của bệnh nhân. Đối với tất cả mọi bệnh nhân chỉ định điều trị bảo tồn, sự cải thiện được ghi nhận ở 89,4% bệnh nhân tại V1 (tuần 2) và tăng lên 96,0% ở V2 (tuần 4). Hơn nữa cải thiện sau V2 được ghi nhận ở 95,2% bệnh nhân ở lần tái khám sau 8 tuần theo dõi (V3). Những cải thiện đã được quan sát trên tất cả các phân độ CEAP.

Ở V1, trong toàn bộ dân số nghiên cứu, các triệu chứng cơ năng được cải thiện nhiều nhất với điều trị bảo tồn là: đau chân (cải thiện ở 82,1% bệnh nhân), tình trạng nặng chân (cải thiện ở 71,1% bệnh nhân), chuột rút (cải thiện ở 45,5% bệnh nhân) và cảm giác khó chịu sưng chân (cải thiện ở 46,4% bệnh nhân). Sự cải thiện những triệu chứng cơ năng này được quan sát thấy trong khoảng thời gian trung bình là 8,0 ± 3,0 ngày.

Mức độ triệu chứng cơ năng được đánh giá bằng Thang điểm đánh giá dạng nhìn VAS đánh giá toàn bộ mức độ triệu chứng cơ năng được cải thiện sau 4 tuần điều trị bảo tồn, từ trung bình 5,17 ± 2,24 tại V0 đến 2,82 ± 1,78 tại V2 (P<0,001). Sự cải thiện thang điểm VAS được quan sát thấy bất kể phương pháp điều trị các thuốc trợ tĩnh mạch có được sử dụng bằng đơn trị liệu hoặc kết hợp với liệu pháp vớ áp lực tĩnh mạch, thuốc giảm đau hoặc điều trị tại chỗ (Hình 4).

Hình 4. Thay đổi về điểm trung bình (SD) mức độ triệu chứng cơ năng chung từ lúc ban đầu đến tuần 4

Những cải thiện thấy rõ nhất ở phân độ CEAP C4b trở lên, cũng là phân độ có điểm VAS mức ban đầu cao nhất (triệu chứng nặng hơn). Tuy nhiên, sự cải thiện cũng đáng kể ở tất cả các phân độ CEAP khác (P<0,001).

Khi đau chân, nặng chân, chuột rút và cảm giác sưng chân được phân tích riêng lẻ, mức độ giảm đáng kể lại đạt được sau 4 tuần trên tất cả các phân độ CEAP dù VAD được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hay kết hợp (P < 0,001) (Hình 5). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân bị dị cảm, ngứa và cảm giác nóng rát cũng giảm ở V2 so với V0 trên tất cả các phân độ CEAP (P<0,001).

Hình 5. Sự cải thiện điểm trung bình (SD) từng triệu chứng cơ năng riêng từ lúc bắt đầu đến tuần 4: (A) Đau chân, (B) nặng chân, (C) chuột rút, (D) cảm giác sưng chân

Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng CIVIQ-14 Điều trị bảo tồn cũng liên quan đến sự cải thiện đáng kể về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau 4 tuần và được đánh giá bằng CIVIQ-14. Điều này được quan sát thấy trên cả ba khía cạnh của CIVIQ-14 (đau, thể chất và tâm lý) (P < 0,001) trong dân số chung và ở những bệnh nhân được điều trị bằng VADs, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với vớ áp lực tĩnh mạch hoặc thuốc bôi tại chỗ.

Kết quả do bệnh nhân báo cáo: MPFF so với Diosmin

Phân tích mức độ triệu chứng cơ năng chung VAS cho thấy đơn trị liệu MPFF có liên quan đến việc giảm mức độ triệu chứng nhiều hơn so với đơn trị liệu bằng diosmin (– 2,46 ± 1,63 so với – 1,91 ± 1,86; P<0,001) (Hình 6A). Những kết quả tương tự cũng được quan sát thấy khi so sánh kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch (Hình 6B).

Hình 6. (A) Sự cải thiện điểm trung bình về mức độ nghiêm trọng của triệu chứng cơ năng chung đối với đơn trị liệu MPFF so với đơn trị liệu diosmin, và (B) kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch.

Sự cải thiện mức độ trung bình của từng triệu chứng riêng lẻ từ thời điểm bắt đầu đến tuần 4 đối với đơn trị liệu (C) MPFF so với đơn trị liệu diosmin và (D) kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch

Khi từng triệu chứng cơ năng được phân tích riêng lẻ, mức độ cải thiện lớn hơn đáng kể khi sử dụng đơn trị liệu MPFF so với đơn trị liệu diosmin để giảm đau (P = 0,002), nặng chân (P<0,001) và cảm giác sưng chân (P= 0,008) (Hình 6C). Không có sự khác biệt đáng kể trong việc giảm mức độ chuột rút giữa các nhóm điều trị đơn trị liệu. Mức độ cải thiện lớn hơn đáng kể đối với kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch cho từng triệu chứng (Hình 6D).

Phân tích điểm PGIC theo nhóm điều trị cho thấy cải thiện rõ nhất được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng MPFF, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với vớ áp lực tĩnh mạch. Ở V1, sự cải thiện về triệu chứng đau chân, nặng chân, chuột rút và cảm giác sưng chân được quan sát thấy lần lượt là 71,2%, 67,6%, 41,8% và 40,0% với bệnh nhân dùng diosmin. Sự cải thiện tương ứng đối với đơn trị liệu MPFF là: 82,1%, 73,7%, 46,4% và 42,8%.

Sự cải thiện về chất lượng cuộc sống theo đánh giá CIVIQ-14 được quan sát thấy ở tất cả các phương pháp điều trị. Sự cải thiện điểm trung bình CIVIQ-14 là – 9,04 ± 6,66 đối với đơn trị liệu MPFF so với – 7,21 ± 9,52 đối với đơn trị liệu diosmin (P < 0,001) (Hình 7A). Những cải thiện tốt hơn đáng kể về chất lượng cuộc sống (QoL) cũng đạt được khi kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch (tương ứng – 7,66 ± 7,96 và – 5,82 ± 6,00; P = 0,027) (Hình 7B).

Hình 7. Sự cải thiện về điểm CIVIQ-14 từ thời điểm bắt đầu đến tuần 4 đối với (A) đơn trị liệu MPFF so với đơn trị liệu diosmin và (B) kết hợp MPFF và vớ áp lực tĩnh mạch so với kết hợp diosmin và vớ áp lực tĩnh mạch

Kết quả do bác sĩ báo cáo: VCSS

Như dự kiến, có mối liên quan chặt chẽ giữa mức độ nặng của CVD được đo bằng VCSS và phân loại lâm sàng CEAP, với điểm cơ bản trung vị dao động từ 2 đối với C0 và C1 đến 17 đối với C6. Bất kể phân loại lâm sàng CEAP tại thời điểm tuyển bệnh V0, điều trị bảo tồn điều dẫn đến việc làm giảm đáng kể VCSS ở V2 (tuần 4) (P<0,001).

Sự cải thiện VCSS với đơn trị liệu bằng MPFF lớn hơn đáng kể so với đơn trị liệu bằng diosmin (P = 0,034).

Sự hài lòng của bệnh nhân và bác sĩ với phương pháp điều trị được chỉ định

Nhìn chung, 88,5% bệnh nhân và 89,1% bác sĩ hài lòng hoặc rất hài lòng với phương pháp điều trị được chỉ định. Tỷ lệ bệnh nhân và bác sĩ ‘hài lòng’ hoặc ‘rất hài lòng’ với đơn trị liệu bằng diosmin lần lượt là 85,2% và 89,6%, so với 90,2% và 92,9% đối với đơn trị liệu MPFF. Tỷ lệ hài lòng cao đã được ghi nhận cho dù điều trị thuốc trợ tĩnh mạch VAD, bao gồm MPFF,được chỉ định dưới dạng đơn trị liệu hay kết hợp với liệu pháp bảo tồn khác.

Tuân thủ điều trị bảo tồn

Ở lần tái khám V2, tỷ lệ tuân thủ theo lời khuyên về lối sống là 96,2%. Tỷ lệ tuân thủ VADs cao ở mức 97,6% và thấp hơn là vớ áp lực tĩnh mạch (84,1%). Tổng cộng có 11,1% sử dụng vớ áp lực tĩnh mạch không đeo theo quy định. Những lý do chính dẫn đến việc không tuân thủ vớ áp lực tĩnh mạch được mô tả là khó chịu với hàng dệt kim (41,9%), khó mặc (23,5%), đổ mồ hôi (23,1%) và kích ứng da bao gồm ngứa (18,1%).

THẢO LUẬN

VEIN STEP đã cung cấp dữ liệu đa quốc gia cập nhật trên diện rộng mới nhất về các bệnh nhân CVD có triệu chứng và cách xử trí bằng điều trị bảo tồn trong thực hành lâm sàng thường quy. CVD ảnh hưởng đến một tỷ lệ lớn dân số đang làm việc: trong nghiên cứu hiện tại, 70% bệnh nhân có độ tuổi 35–65 với tuổi trung vị là 50 tuổi. Phân độ CEAP được phổ biến nhất là C1 (23,0%), C2 (31,6%) và C3 (30,7%), tương tự với các nghiên cứu khác [9, 25].

Bệnh nhân chủ yếu được bác sĩ đa khoa thăm khám, việc chẩn đoán bệnh chủ yếu bằng khám trực quan (96,3%). Các thăm khám bổ sung chỉ được thực hiện ở 19,2% bệnh nhân, chủ yếu là Doppler ở giai đoạn nặng và siêu âm duplex ở giai đoạn đầu. Siêu âm duplex kép được đề nghị theo khuyến cáo bệnh tĩnh mạch mạn tính (CVD) [18] và có thể được sử dụng để chẩn đoán nguồn gốc của trào ngược tĩnh mạch và lên kế hoạch điều trị. Việc sử dụng rộng rãi phương thức này trong thăm khám định kỳ cũng sẽ cải thiện dữ liệu dịch tễ học, vốn hiện đang tồn tại sự không đồng nhất đáng kể trong các nghiên cứu được công bố.

Nhiều phụ nữ được phát hiện ở phân độ CEAP thấp hơn so với nam giới, có thể vì phụ nữ có nhiều khả năng báo cáo bị giãn tĩnh mạch hoặc tìm kiếm sự chăm sóc y tế cho tình trạng này nhiều hơn so với nam giới. Ngược lại, nam giới có nhiều khả năng gặp ở các mức độ nặng cao hơn phụ nữ, điều này có thể phản ánh việc tư vấn y tế chậm trễ ở nam giới. Đàn ông cũng được phát hiện có phân độ lâm sàng bệnh CVD cao hơn trong các nghiên cứu khác [9, 26].

Tại thời điểm tuyển bệnh, các triệu chứng bệnh CVD đã được báo cáo ở 89,6% đối tượng tham gia và xuất hiện ở tất cả các phân độ lâm sàng CEAP. Các triệu chứng được báo cáo phổ biến nhất là đau, nặng chân, cảm giác sưng chân và chuột rút. Mức độ nặng chung của các triệu chứng được đánh giá bằng VAS 10-cm là 5,17, cho thấy mức độ khó chịu tương đối cao. Mức độ cao đối với tất cả các triệu chứng, ngay cả ở nhóm C0, đặc biệt vào cuối ngày và sau khi đứng lâu. Mặc dù vậy, chỉ có một phần tư (27,4%) bệnh nhân đã được điều trị rối loạn tĩnh mạch ở chân trước đó.

Có sự suy giảm dần dần về chất lượng cuộc sống (QoL) ở các phân độ CEAP C0s– C6 [21]. Những kết quả này phù hợp với dữ liệu trước đó cho thấy QoL có thể bị ảnh hưởng bởi các triệu chứng CVD mức độ ‘nhẹ’ hoặc ‘vừa phải’ [12]. Ngược lại, có sự tranh cãi trong việc gia tăng tiến triển về mức độ nặng của triệu chứng, chẳng hạn như đau được quan sát ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển hơn trong nghiên cứu của chúng tôi, vì mối quan hệ giữa thang điểm đau VAS và phân loại CEAP không được báo cáo nhất quán trong các nghiên cứu [27]. Tuy nhiên, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và bắt đầu điều trị CVD nhằm giảm các triệu chứng và ngăn ngừa sự tiến triển sang các dạng bệnh nặng hơn [18].

Các khuyến cáo đề nghị điều trị ban đầu bệnh CVD bằng các điều trị bảo tồn, kết hợp tư vấn về lối sống, VAD và các loại vớ áp lực tĩnh mạch tạo thành các trụ cột trong quản lý bệnh [18]. Ngoài lời khuyên về lối sống, gần như tất cả bệnh nhân trong VEIN STEP đều được chỉ định ít nhất một phương pháp điều trị bảo tồn cho bệnh suy giãn tĩnh mạch (CVD) của họ: thuốc trợ tĩnh mạch (VAD) đường uống (95,8%), vớ áp lực tĩnh mạch (52%), thuốc giảm đau (34,4%) và điều trị tại chỗ (31,5%). Trong số các VAD, MPFF là thuốc được chỉ định rộng rãi nhất (75,5%), tiếp theo là diosmin (18,8%); tất cả các VAD đều có mức độ tuân thủ cao. Vớ áp lực tĩnh mạch để giảm tăng huyết áp tĩnh mạch cấp cứu rất hiệu quả và được sử dụng rộng rãi kết hợp với VAD, nhưng việc tuân thủ kém đã được ghi nhận rõ ràng với tỷ lệ dao động từ 12 đến 52% [9, 28–30]. Khi so sánh, tỷ lệ tuân thủ trong VEIN STEP tương đối tốt, chỉ có khoảng 1/10 bệnh nhân không đeo vớ áp lực tĩnh mạch theo chỉ định.

VEIN STEP sử dụng nhiều kết quả do bệnh nhân báo cáo để đánh giá mức độ nặng của triệu chứng và sự cải thiện khi điều trị. Những kết quả này cung cấp thông tin độc đáo về tác động của tình trạng y tế và cách điều trị từ khía cạnh của bệnh nhân và ngày càng được các cơ quan quản lý, bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân công nhận là công cụ có giá trị để thu thập dữ liệu lấy bệnh nhân làm trung tâm. Kết quả cho thấy tất cả các phương pháp điều trị bảo tồn đều có hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng bệnh CVD. Sự cải thiện triệu chứng cơ năng được đánh giá bằng PGIC cho thấy 89% bệnh nhân đã ghi nhận sự cải thiện sau 2 tuần. Tỷ lệ này đã tăng lên 96% sau 4 tuần, với 95% bệnh nhân ghi nhận sự cải thiện tiếp tục sau lần khám không bắt buộc tại tuần 8. Tại mỗi thời điểm, sự cải thiện được quan sát thấy ở tất cả phân độ CEAP. PGIC cho thấy các phương pháp điều trị đặc biệt hiệu quả trong việc giảm đau và nặng chân, với sự cải thiện được quan sát thấy lần lượt ở 82% và 71% bệnh nhân. Tương tự với những kết quả này, mức độ triệu chứng cơ năng được phân tích bằng VAS đã giảm một nửa từ mức trung bình 5,0 tại thời điểm tuyển bệnh xuống 2,5 ở lần tái khám V2, với những cải thiện đáng kể quan sát được ở tất cả phân độ CEAP. Theo VAS, mức độ giảm đáng kể được quan sát thấy đối với từng triệu chứng chính của CVD (đau, nặng chân, chuột rút và cảm giác sưng chân). Việc giảm mức độ nặng của triệu chứng cũng giúp bệnh nhân được cải thiện chất lượng cuộc sống (QoL), cả tổng thể và trên ba khía cạnh của CIVIQ-14 là đau, thể chất và tâm lý.

Mặc dù đây không phải là một nghiên cứu đối đầu trực tiếp nhưng việc này cũng được quan tâm khi xem xét các kết cục của bệnh nhân điều trị bằng hai loại VADđược kê toa rộng rãi nhất: MPFF và diosmin. Phân tích tổng quan các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng gần đây so sánh hai thuốc này cho thấy sự giảm đáng kể về mức độ triệu chứng CVD và sự hài lòng của bệnh nhân sau 1–6 tháng điều trị, không có sự khác biệt thống kê giữa hai dạng diosmin [31]. Trong đánh giá hiện tại, chúng tôi so sánh MPFF và diosmin có hoặc không có vớ áp lực tĩnh mạch sau điều chỉnh theo phân độ CEAP và các đặc tính cơ bản. Các kết quả báo cáo của bệnh nhân cho thấy cải thiện tốt hơn về mức độ triệu chứng chung và mức độ triệu chứng riêng lẻ với MPFF, đơn trị liệu hoặc kết hợp điều trị với vớ áp lực tĩnh mạch, điều này dẫn đến hiệu quả cải thiện về chất lượng cuộc sống. Những phát hiện tương tự trước đây đã được chứng minh trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi về MPFF và diosmin ở bệnh nhân mắc bệnh CVD [32]. Hơn nữa, thí nghiệm trên động vật về bệnh CVD đã chỉ ra rằng điều trị MPFF ngăn ngừa đáng kể hơn hiện tượng giảm số lượng mao mạch và khởi đầu dòng viêm tĩnh mạch so với diosmin riêng lẻ [33, 34]. Người ta đưa ra giả thuyết rằng MPFF có thể hiệu quả hơn các thành phần riêng biệt của nó vì tác dụng có lợi hiệp đồng giữa diosmin và chiết xuất flavonoid có hoạt tính [33, 34].

Các bác sĩ sử dụng VCSS để đánh giá hiệu quả điều trị và ghi nhận sự giảm mức độ nặng bệnh CVD sau điều trị bảo tồn, với cải thiện đáng kể về điểm số VCSS sau 4 tuần. Sự hài lòng với điều trị bảo tồn, đặc biệt là VAD. Đây là trường hợp liệu việc điều trị VAD, bao gồm cả MPFF được chỉ định dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với liệu pháp bảo tồn khác. Những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu thực tế quy mô nhỏ hơn, trong đó MPFF được thêm vào liệu pháp bảo tồn trong 6 tháng [35].

Kết quả của nghiên cứu quan sát này chỉ ra rằng việc điều trị bằng VAD, đơn trị liệu hoặc kết hợp với điều trị bảo tồn khác, có hiệu quả trong thực tế và phần lớn bệnh nhân CVD cũng như bác sĩ đều hài lòng với kết quả điều trị. MPFF cải thiện đáng kể về triệu chứng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân khi so sánh với diosmin. Một phân tích gộp các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng đánh giá tác động của MPFF các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể, và chất lượng cuộc sống  (QoL) trên bệnh CVD, đã chỉ ra rằng MPFF cải thiện đáng kể các triệu chứng cơ năng, bao gồm đau chân, nặng nề, cảm giác sưng chân, chuột rút và khó chịu về chức năng, như cũng như các triệu chứng thực thể như phù nề và biến đổi về da [36]. Số bệnh nhân cần được điều trị bằng MPFF để cho thấy sự cải thiện ở 1 bệnh nhân là nhỏ hơn 5 ở bất kỳ triệu chứng. Hơn nữa, trong phân tích toàn diện gần đây, MPFF cho thấy lượng cơ sở bằng chứng toàn diện nhất trên thực hành lâm sàng bao gồm nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng và nghiên cứu đời thực về hiểu quả cải thiện chất lượng cuộc sống ở tất cả các giai đoạn của CVD [37].

Trong các khuyến cáo quốc tế về quản lý bệnh CVD [38–41], MPFF có số lượng bằng chứng loại A và B cao nhất và hiện được coi là phương pháp điều trị tham chiếu trong số các loại thuốc trợ tĩnh mạch [41]. Đây cũng là VAD duy nhất có mức độ khuyến cáo cao nhất (bằng chứng loại A) cho cải thiện QoL.

VEIN STEP bổ sung và mở rộng trên dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát đa quốc gia lớn khác về CVD như VEIN CONSULT [2, 25] và VEIN ACT[9]. Nó khác với VEIN ACT tập trung nhiều hơn vào hiệu quả quản lý bệnh CVD từ khía cạnh của bệnh nhân và bác sĩ, bao gồm về chất lượng cuộc sống (QoL), PGIC và đánh giá sự hài lòng. Những khía cạnh này cung cấp hiểu biết toàn diện hơn về tác động của phương pháp điều trị lên sức khỏe và sự hài lòng của bệnh nhân. Hơn nữa, trong khi VEIN ACT bao gồm ít triệu chứng hơn và thiếu thông tin về tỷ lệ từng triệu chứng, kết quả từ VEIN STEP cung cấp sự hiểu biết chi tiết hơn về tác động và tỷ lệ từng triệu chứng. VEIN STEP là cũng khác biệt so với các nghiên cứu trước đó như VEIN CONSULT, được thực hiện cách đây 15 năm, bởi phạm vi địa lý rộng hơn, sử dụng mẫu báo cáo điện tử ca lâm sàng và sự phát triển của thực hành y khoa. Điều quan trọng cần lưu ý là Vein Consult chỉ bao gồm một lần thăm khám duy nhất và mang tính chất cắt ngang, do đó thiếu đánh giá về hiệu quả điều trị theo thời gian. Do đó, trong khi các nghiên cứu trước đây đã đặt nền móng, VEIN STEP xây dựng dựa trên kiến thức này bằng cách đưa ra đánh giá toàn diện và hiện đại hơn về quản lý CVD, lần đầu tiên đưa ra một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả và trải nghiệm của bệnh nhân. Các nghiên cứu quy mô lớn như thế này là cần thiết để bổ sung những phát hiện từ các thử nghiệm lâm sàng và đặc biệt là cung cấp dữ liệu đối chiếu cho các phương pháp điều trị hiện có.

Giới hạn của nghiên cứu

Kết quả thu được trong nghiên cứu này có thể bị sai lệch thông qua việc lựa chọn bác sĩ điều trị ở mỗi quốc gia và tính đại diện của dân số nghiên cứu so với dân số chung. Hơn nữa, các lựa chọn điều trị và theo dõi bệnh nhân cũng có thể phụ thuộc vào thực tiễn quản lý tại các cơ sở tham gia và trình độ của bác sĩ điều trị. Các nghiên cứu viên được hướng dẫn tiếp tục quản lý và điều trị những bệnh nhân tham gia theo cách thực hành thông thường của họ, nhưng trước khi bắt đầu nghiên cứu, một bộ tài liệu đào tạo đầy đủ đã được cung cấp, nêu bật nguyên tắc chẩn đoán chính liên quan đến phân loại CEAP. Siêu âm duplex là phương pháp hình ảnh được lựa chọn để đánh giá hệ thống tĩnh mạch nhằm quản lý bệnh CVD, tuy nhiên nó không được sử dụng rộng rãi, điều này có thể dẫn đến thiếu các trường hợp bệnh CVD được xác nhận một cách khách quan.Tỷ lệ tuân thủ điều trị rất cao trong nghiên cứu này, bất chấp chi phí tự chi trả để mua thuốc ở một số quốc gia.Việc dựa vào dữ liệu do bệnh nhân tự báo cáo có thể dẫn đến việc đánh giá quá cao mức độ tuân thủ thực sự, nhưng các phương pháp đánh giá tuân thủ chính xác như đếm số lượng thuốc hoặc theo dõi điện tử là không khả thi trong bối cảnh đời thực. Các nguồn sai lệch tiềm ẩn khác bao gồm việc phân bổ các phương pháp điều trị không ngẫu nhiên, thời gian theo dõi ngắn, tập trung vào các phương pháp điều trị bảo tồn hơn là hơn các biện pháp can thiệp như liệu pháp xơ cứng bằng bọt dưới hướng dẫn siêu âm hoặc các thủ thuật nội mạch khác, khả năng dữ liệu phản hồi khảo sát không đầy đủ, hành vi tự báo cáo không chính xác và thực tế là dữ liệu chỉ được thu thập từ các đối tượng tư vấn một cách tự phát về các than phiền liên quan đến CVD trong thực hành lâm sàng thường quy. VEIN STEP là một nghiên cứu quan sát và mặc dù đã thực hiện so sánh giữa MPFF và diosmin nhưng dữ liệu cần được diễn giải một cách thận trọng. Đây không phải là một so sánh đối đầu, ngẫu nhiên và trong khi các điều chỉnh được thực hiện đối với phân độ CEAP và các đặc điểm cơ bản, không có sự kiểm soát nào đối với các biến số khác như liều lượng và thời gian điều trị, điều này có thể dẫn đến những sai lệch quan trọng. VEIN STEP bao gồm sự trải rộng về mặt địa lý của bệnh nhân từ bốn châu lục, nhưng kết quả có thể không phản ánh sự khác biệt trong thực hành lâm sàng ở các quốc gia và khu vực ngoài những quốc gia và khu vực trong nghiên cứu.

Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu quan sát này thu thập được dữ liệu đa quốc gia, quy mô lớn, quan trọng về việc quản lý bệnh nhân mắc bệnh CVD  trong thực hành lâm sàng thường quy. Bối cảnh đời thực tế là một dữ liệu quý giá vì dân số thử nghiệm lâm sàng được lựa chọn kỹ càng có thể không phản ánh thực tế hàng ngày. Tỷ lệ tham dự cao trong suốt nghiên cứu (91% sau 2 tuần và 96% sau 4 tuần) và hơn một nửa đối tượng nghiên cứu cũng tham gia thăm khám không bắt buộc sau tuần 8. Do đó, kết quả cung cấp dữ liệu chính xác và cập nhật nhất về quản lý CVD toàn diện bằng các điều trị bảo tồn và hiệu quả của chúng. Nghiên cứu sâu hơn với thời gian theo dõi kéo dài sẽ đảm bảo cung cấp sự hiểu biết toàn diện hơn về tác động lâu dài của các điều trị bảo tồn trong quản lý CVD.

KẾT LUẬN

Dữ liệu quy mô lớn từ thực hành lâm sàng cho thấy bệnh CVD phổ biến ở mọi lứa tuổi và cả hai giới. Các triệu chứng có thể xuất hiện ngay từ giai đoạn đầu và có ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống (QoL). Nghiên cứu tiến cứu, đời thực, đa quốc gia đã xác nhận rằng điều trị bằng VAD, chủ yếu là MPFF, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác, có liên quan đến sự cải thiện đáng kể về các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể bệnh CVD cũng như chất lượng cuộc sống.

LỜI CẢM ƠN

Các tác giả cảm ơn tất cả những người tham gia đã tham gia vào nghiên cứu này.

Đóng góp của tác giả Tất cả các tác giả có tên đều đáp ứng các tiêu chí của Ủy ban biên tập tạp chí y tế đa quốc gia (ICMJE) về quyền tác giả của bài viết này, chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn của tác phẩm nói chung và đã chấp thuận cho phiên bản này được xuất bản.

Zoubida Tazi Mezalek, Toni Feodor, Larisa Chernukha, Zhong Chen, Ana Rueda, Ignacio Escotto Sanchez, Alejandro Jose’ Ochoa, Joanna Chirol, Vanessa Blanc-Guillemaud, Caroline Lohier-Durel và Jorge Hernando Ulloa đã đóng góp vào ý tưởng và thiết kế của nghiên cứu, đã tham gia vào việc phân tích và giải thích dữ liệu, đồng thời đóng góp vào việc soạn thảo bài báo và phê duyệt phiên bản cuối cùng được đệ trình.

Kinh phí Nghiên cứu được tài trợ bởi Servier Affaires Mediales, người đã tài trợ phí dịch vụ đăng bài của tạp chí và phí truy cập.

Hỗ trợ biên tập/viết bài y khoa. Hỗ trợ biên tập cho bài viết này được cung cấp bởi Jenny Grice và được tài trợ bởi Servier Affaires Mediales

Tính sẵn có của dữ liệu Dữ liệu có sẵn từ tác giả tương ứng theo yêu cầu hợp lý.

Phê duyệt về mặt đạo đức Nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki. Tất cả các bệnh nhân đều được cung cấp sự đồng ý bằng văn bản để tham gia vào nghiên cứu. Nghiên cứu đã được đăng ký (NCT04574375) và được phê duyệt bởi ủy ban đạo đức thể chế địa phương. Các ủy ban đạo đức được liệt kê trong tài liệu bổ sung.

Xung đột lợi ích Zoubida Tazi Mezalek đã nhận được tài trợ nghiên cứu từ Servier và đã nhận được thù lao diễn giả từ Servier. Ignacio Escotto đã nhận được tài trợ nghiên cứu với tư cách là diễn giả từ Servier. Alejandro Ochoa đã nhận được thù lao từ Servier trong quá trình thực hiện nghiên cứu và một khoản trợ cấp từ Alfasigma ngoài công việc đã nộp. Joanna Chirol, Vanessa Blanc-Guillemaud và Caroline Lohier-Durel là nhân viên của Servier. Toni Feodor, Ana Rueda, Larisa Chernukha, Zhong Chen và Jorge Ulloa không có xung đột lợi ích liên quan đến bản thảo này.

Truy cập Bài viết này được cấp phép theo Giấy phép Đa quốc gia Creative Commons Attribution NonCommercial 4.0, cho phép mọi hành vi sử dụng, chia sẻ, phóng tác, phân phối và sao chép phi thương mại dưới bất kỳ phương tiện hoặc định dạng nào, miễn là bạn ghi công phù hợp cho bản gốc (các) tác giả và nguồn, cung cấp liên kết tới giấy phép Creative Commons và cho biết liệu các thay đổi có được thực hiện hay không. Các hình ảnh hoặc tài liệu của bên thứ ba khác trong bài viết này được bao gồm trong giấy phép Creative Commons của bài viết, trừ khi có quy định khác trong hạn mức tín dụng cho tài liệu. Nếu tài liệu không có trong giấy phép Creative Commons của bài viết và mục đích sử dụng dự định của bạn không được quy định pháp luật cho phép hoặc vượt quá mức sử dụng được phép, bạn sẽ cần phải xin phép trực tiếp từ người giữ bản quyền. Để xem bản sao của giấy phép này, hãy truy cập http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Davies AH. The seriousness of chronic venous dis- ease: a review of real-world evidence. Adv Ther. 2019;36(Suppl 1):5–12.
  2. Vuylsteke ME, Colman R, Thomis S, Guillaume G, Van Quickenborne D. An epidemiological survey of venous disease among general practitioner atten- dees in different geographical regions on the globe: the final results of the Vein Consult Program. Angiology. 2018;69(9):779–85.
  3. Ortega MA, Fraile-Mart´ınez O, Garc´ıa-Montero C, A´ lvarez-Mon MA, Chaowen C, Ruiz-Grande F, et al. Understanding chronic venous disease: a critical overview of its pathophysiology and medical man- agement. J Clin Med. 2021;10(15):3239.
  4. Ono T, Bergan JJ, Schmid-Scho¨nbein GW, Takase S. Monocyte infiltration into venous valves. J Vasc Surg. 1998;27(1):158–66.
  5. Takase S, Schmid-Scho¨nbein G, Bergan JJ. Leuko- cyte activation in patients with venous insuffi- ciency. J Vasc Surg. 1999;30(1):148–56.
  6. Bergan JJ, Pascarella L, Schmid-Scho¨nbein GW. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hyperten- sion. J Vasc Surg. 2008;47(1):183–92.
  7. Lurie F, Passman M, Meisner M, Dalsing M, Masuda E, Welch H, et al. The 2020 update of the CEAP classification system and reporting standards. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020;8(3):342–52.
  8. Benigni JP, Bihari I, Rabe E, Uhl JF, Partsch H, Cornu-Thenard A, Jawien A, UIP-Union Interna- tionale de Phle´bologie. Venous symptoms in C0 and C1 patients: UIP consensus document. Int Angiol. 2013;32(3):261–5.
  9. Bogachev V, Arribas JMJ, Baila S, Ulloa Dominguez J, Walter J, Maharaj D, Marin A. Management and evaluation of treatment adherence and effective- ness in chronic venous disorders: results of the international study VEIN Act Program. Drugs & Therapy Perspec. 2019;35:396–404.
  10. Lee AJ, Robertson LA, Boghossian SM, Allan PL, Ruckley CV, Fowkes FG, et al. Progression of vari- cose veins and chronic venous insufficiency in the general population in the Edinburgh Vein Study. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2015;3:18e26.
  11. Carradice D, Mazari FA, Samuel N, Allgar V, Hatfield J, Chetter IC. Modelling the effect of venous disease on quality of life. Br J Surg. 2011;98(8):1089–98.
  12. Branisteanu DE, Feodor T, Baila S, Mitea IA, Vittos
  13. Impact of chronic venous disease on quality of life: results of Vein Alarm study. Exp Ther Med. 2019;17(2):1091–6.
  14. Santiago FR, Ulloa J, Re´gnier C, Peudon T, Braund E, Fradet-Aubignat C, Gianesini S. The impact of lower limb chronic venous disease on quality of life: patient and physician perspectives. J Comp Eff Res. 2022;11(11):789–803.
  15. Kuet ML, Lane TR, Anwar MA, Davies AH. Com- parison of disease-specific quality of life tools in patients with chronic venous disease. Phlebology. 2014;29(10):648–53.
  16. Launois R. Health-related quality-of-life scales specific for chronic venous disorders of the lower limbs. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2015;3(2):219–27.
  17. Rabe E, Pannier F. Societal costs of chronic venous disease in CEAP C4, C5, C6 disease. Phlebology. 2010;25(Suppl 1):64–7.
  18. Kim Y, Png CYM, Sumpio BJ, DeCarlo CS, Dua A. Defining the human and health care costs of chronic venous insufficiency. Semin Vasc Surg. 2021;34(1):59–64.
  19. De Maeseneer MG, Kakkos SK, Aherne T, et al. Editor’s Choice—European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022;63(2): 184–267.
  20. Tazi Mezalek Z, Ulloa JH. VEIN STEP: Chronic venous disorders management and treatment effectiveness evaluation in chronic venous disease, an international observational prospective study. Results from Morocco. Phlebolymphology. 2021;28(2):68–71.
  21. Launois R, Le Moine JG, Lozano FS, Mansilha A. Construction and international validation of CIVIQ-14 (a short form of CIVIQ-20), a new ques- tionnaire with a stable factorial structure. Qual Life Res. 2012;21(6):1051–8.
  22. Radak DJ, Vlajinac HD, Marinkovic´ JM, Maksimovic´ MZˇ, Maksimovic´ ZV. Quality of life in chronic venous disease patients measured by short Chronic

Venous Disease Quality of Life Questionnaire (CIVIQ-14) in Serbia. J Vasc Surg. 2013;58(4): 1006–13.

  1. Le Moine JG, Fiestas-Navarrete L, Katumba K, Lau- nois R. Psychometric validation of the 14 items ChronIc Venous Insufficiency Quality of Life Questionnaire (CIVIQ-14): confirmatory factor analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016;51(2): 268–74.
  2. Rutherford RB, Padberg FT Jr, Comerota AJ, Kistner RL, Meissner MH, Moneta GL. Venous severity scoring: an adjunct to venous outcome assessment. J Vasc Surg. 2000;31(6):1307–12.
  3. Vasquez MA, Rabe E, McLafferty RB, Shortell CK, Marston WA, Gillespie D, American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group, et al. Revision of the venous clinical severity score: venous out- comes consensus statement: special communica- tion of the American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. J Vasc Surg. 2010;52(5): 1387–96.
  4. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F, VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Pro- gram. Int Angiol. 2012;31(2):105–15.
  5. Kavousi Y, Al Adas Z, Karamanos E, Kennedy N, Kabbani LS, Lin JC. Men present with higher clini- cal class of chronic venous disease before endove- nous catheter ablation. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2018;6(6):702–6.
  6. Orhurhu V, Chu R, Xie K, Kamanyi GN, Salisu B, Salisu-Orhurhu M, Urits I, Kaye RJ, Hasoon J, Vis- wanath O, Kaye AJ, Karri J, Marshall Z, Kaye AD, Anahita D. Management of lower extremity pain from chronic venous insufficiency: a comprehen- sive review. Cardiol Ther. 2021;10(1):111–40.
  7. Raju S, Hollis K, Neglen P. Use of compression stockings in chronic venous disease: patient com- pliance and efficacy. Ann Vasc Surg. 2007;21(6): 790–5.
  8. Moffatt CJ, Franks PJ, Doherty DC, Smithdale R, Steptoe A. Psychological factors in leg ulceration: a case-control study. Br J Dermatol. 2009;161(4): 750–6.
  9. Finlayson K, Edwards H, Courtney M. The impact of psychosocial factors on adherence to compression therapy to prevent recurrence of venous leg ulcers. J Clin Nurs. 2010;19(9–10):1289–97.
  10. Cazaubon M, Benigni JP, Steinbruch M, Jabbour V, Gouhier-Kodas C. Is there a difference in the clini- cal efficacy of diosmin and micronized purified flavonoid fraction for the treatment of chronic venous disorders? Review of available evidence. Vasc Health Risk Manag. 2021;17:591–600.
  11. Cospite M, Dominici A. Double blind study of the pharmacodynamic and clinical activities of 5682 SE in venous insufficiency. Advantages of the new micronized form. Int Angiol. 1989;8(4 Suppl):61–5.
  12. Paysant J, Sansilvestri-Morel P, Bouskela E, Ver- beuren TJ. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation. Int Angiol. 2008;27(1):81–5.
  13. das Grac¸as C, de Souza M, Cyrino FZ, de Carvalho JJ, Blanc-Guillemaud V, Bouskela E. Protective effects of micronized purified flavonoid fraction (MPFF) on a novel experimental model of chronic venous hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018;55(5):694–702.
  14. Bogachev V, Boldin B, Turkin P, Samenkov A, Dzhenina O. Micronized purified flavonoid frac- tion-based conservative treatment of chronic venous disease in a real-world setting. Future Car- diol. 2022;18(10):777–85.
  15. Kakkos SK, Nicolaides AN. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double- blind placebo-controlled trials. Int Angiol. 2018;37(2):143–54.
  16. Mansilha A, Gianesini S, Ulloa JH, Lobastov K, Wang J, Freitag A, Schaible KR, Martin M, Yaltirik P, Nicolaides AN. Pharmacological treatment for chronic venous disease: an umbrella review of sys- tematic reviews. Int Angiol. 2022;41(3):249–57.
  17. Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, Bradbury A, Cairols M, Carpentier P, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs: guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2008;27(1):1–59.
  18. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, Eklof BG, Gillespie DL, Gloviczki ML, Society for Vascular Surgery; American Venous Forum, et al. American Venous Forum The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clin- ical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg. 2011;53(5 Suppl):2S-48S.
  19. Wittens C, Davies AH, Bækgaard N, Broholm R, Cavezzi A, Chastanet S, et al. Editor’s choice— management of chronic venous disease: clinical practice guidelines of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;49(6):678–737.
  20. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N, Comerota A, de Maeseneer M, Eklof B, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Part I. Int Angiol. 2018;37(3):181–254.

 

SERV-HD-02-04-2024